doktordan medikal tıbbi çeviri

Atomoksetin

Giriş

Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) çocukluk çağında % 5-10, erişkinlikte ise % 4 oranında görülen çok yaygın bir bozukluktur (Polanczyk & Jensen 2008). DEHB olan bireyler normal kontrollere oranla çok daha yüksek oranda antisosyal kişilik bozukluğu ve alkol-madde kullanım bozuklukları gibi psikiyatrik; kapasitenin altında okul başarısı gösterme veya okuldan atılma gibi akademik; sık kazaya uğrama, kazalara neden olma, sık boşanma, erken yaşta gebelik, düşük iş başarısı veya işsizlik gibi sosyal risklere maruz kalmaktadırlar (Barkley 2004). DEHB çok önemli psikiyatrik, akademik ve sosyal sorunlara yol açabilen ciddi bir toplum sağlığı problemi olduğundan DEHB tanı ve tedavisi gün geçtikçe büyük önem kazanmaktadır. Bu bağlamda Kuzey Amerika’da, Avrupa’da ve ülkemizde DEHB tanı ve tedavisini standardize etmek için “DEHB Uygulama Kılavuzları” oluşturulmuştur (3,4,5,6). DEHB nörobiyolojik bir hastalık olduğundan tüm uygulama kılavuzları DEHB tedavisinde başta stimulanlar olmak üzere ilaç tedavisinin çok önemli bir yer tuttuğu konusunda kesin bir görüş birliği içerisindedir. 1950’li yıllardan beri DEHB tedavisinde en etkin ilaç grubu olarak stimulanlar kullanılmaktadır. DEHB tedavisinde stimulanların kısa ve uzun dönem etkinlik ve güvenilirlikleri son derece iyi olmakla birlikte (Biederman ve Spencer 2008) yeni tedavi seçeneklerine gereksinim olan çeşitli durumlar bulunmaktadır (Banachewski ve ark. 2006).

DEHB’de Stimulan Dışı Tedavilere Gereksinim Duyulan Durumlar
• Stimülanlar DEHB olan olguların % 70-80’inde etkili olmakla birlikte, olguların % 20-30’unda yeterli etkinlik görülmemekte veya yan etkiler nedeniyle tedavi sürdürülememektedir.
• DEHB olan bazı olguların aileleri kırmızı reçeteyle alınabildiği için stimulan kullanımına karşı önyargılı olabilmektedir.
• DEHB ile komorbid olarak Alkol-Madde Kullanım Bozukluğu, Ansiyete Bozukluğu veya Tik Bozukluğu olan olguların bir bölümünde stimulan dışı ilaç kullanımı gerekli olabilmektedir.




Atomoksetin

Atomoksetin DEHB tedavisinde FDA tarafından onaylanan ilk stimulan dışı ilaçtır. Atomoksetin, ilk olarak tomoxetine ismiyle noradrenerjik bir antidepresan olarak geliştirilmiş ancak bu endikasyonda etkin olduğu gösterilememiştir. DEHB etiyolojisinde noradernalin mekanizmasının öneminin giderek daha iyi anlaşılmasıyla atomoksetinin DEHB tedavisinde yeri olabileceği düşüncesini akla getirmiştir. Spencer ve arkadaşları (1998) tarafından yetişkin DEHB’li olgularla gerçekleştirilen ilk kontrollü çalışma atomoksetinin DEHB’de etkili olabileceği görüşüne son derece önemli bir destek sağlamıştır. Cesaret verici başlangıç bulguları, kapsamlı ve güvenilir yetişkin verileri ile desteklenmiş ve atomoksetinin çocuklarda DEHB tedavisine yönelik geliştirilmesine destek olmuştur (Spencer 2006). Daha sonra yapılan kontrollü çalışmalar atomoksetinin çocuk ve erişkinlerde DEHB tedavisinde FDA tarafından onaylanan ilk ilaç olmasını sağlamıştır (Kratochvil ve ark. 2001, Michelson ve ark. 2001, 2002, 2003, Spencer ve ark. 2001).

DEHB Tedavisinde Stimülanlar ve Atomoksetin: Hangisi daha etkin?

DEHB tedavisinde atomoksetin plasebodan anlamlı olarak daha etkin bulunmasına rağmen metilfenidat ve amfetaminle yapılan karşılaştırmalarda atomoksetinin stimulanlardan daha az etkin olduğu gösterilmiştir (Michelson ve ark. 2004, Wigal ve ark. 2004). Faraone ve arkadaşları (2003) tarafından gerçekleştirilen meta-analiz çalışmasında atomoksetinin etki boyutu 0.62 olarak bulunurken kısa etkili stimulanların 0.91, uzun etkili stimulanların etki boyutu 0.95 olarak bulunmuştur. Oldukça büyük öneme sahip olan bu meta analiz çalışması genel olarak DEHB tedavisinde stimülanların atomoksetine oranla belirgin olarak daha etkin olduğunu göstermesine karşın akıldaki tüm soruları giderecek üst düzey bir yönteme sahip birebir karşılaştırma çalışmasına (head to head study) ihtiyaç duyulmuştur. Haziran 2008’de Newcorn ve arkadaşları tarafından bu gereksinmeyi karşılayacak oldukça önemli bir araştırma yayınlanmıştır. Çift kör plasebo kontrollü olarak gerçekleştirilen çalışmada 6-16 yaş arası olgular atomoksetin (222), OROS metilfenidat (220) ve plasebo (74) gruplarına şansa bağlı olarak alınmışlardır. Altı haftalık sürenin sonunda OROS metilfenidat (%56) ve atomoksetine (%45) yanıt oranı plasebodan (%24); OROS metilfenidata yanıt oranı da atomoksetinden anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Her iki grup ta tedaviyi oldukça iyi tolere etmiş, yan etki nedeniyle tedaviyi bırakan olgular OROS metilfenidat (5 olgu), atomoksetin (5 olgu) ve plasebo (2 olgu) büyük bir benzerlik göstermiştir. Altı haftalık akut çalışma periyodunun sonunda OROS metilfenidat grubunda yer alan olgulardan çalışmayı tamamlayanlar (toplam 220 olgunun 178’i) atomoksetin çalışmasına alınmışlardır. Bu olgulardan akut çalışma döneminde metilfenidata yanıt vermeyen 70 olgudan 30’u (%43) atomoksetin tedavisine yanıt vermiştir. Çalışmanın ikinci bölümünde atomoksetine yanıt vermeyen toplam 69 olgunun 29’u (%42) akut dönemde metilfenidata yanıt verdiği belirlenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetinin (0.6) ve OROS metilfenidatın (0.8) etki boyutu önceki çalışmalarla son derece uyumlu bulunmuştur. Bu çalışmadaki belki de en dikkat çekici noktalardan birisi çalışmadan önce hiç stimülan kullanmayan olgular için atomoksetin (0.9) ve OROS metilfenidat (1.0) etki boyutlarının toplam çalışma örnekleminden yüksek bulunmasıdır. Diğer bir önemli özellik de çalışmaya daha önce metilfenidata dirençli olguların ve eşlik eden anksiyete bozukluğu olan olguların alınmamasıdır. Tüm bu özellikler bu iki ilacın karşılaştırmasında atomoksetin için dezavantajlı bir durumun oluştuğunu, buna karşın atomoksetinin oldukça etkin bulunmasının bu ilacın DEHB tedavisinde çok önemli bir yeri olabileceğini düşündürmüştür (Vitiello 2008).



DEHB ve Eşlik eden bozukluklarda Atomoksetin

DEHB ve Anksiyete bozukluğu tedavisi

DEHB olan olguların % 25-35 gibi oldukça önemli bir bölümünde eşlik eden anksiyete bozukluğu bulunmakta ve sadece DEHB olan olgulara göre komorbid anksiyete bozukluğu olan olgular daha olumsuz prognostik özellikler ortaya koymaktadır (MTA 1999, Geller ve ark. 2007). Son yıllara kadar her iki bozukluğun bir arada görülmesi durumunda stimulanların daha az etkin olduğu ve daha fazla yan etkiye yol açtığı görüşü hakimken başta MTA çalışması olmak üzere yapılan son araştırmalar metilfenidatın sadece DEHB olan olgularla eşlik eden anksiyetesi olan olgularda aynı düzeyde etkin olduğu ve anksiyete belirtilerinde artmaya yol açmadığını göstermektedir (MTA 1999, Gadow ve ark. 2002). DEHB ve anksiyete bozukluklarının etiyolojilerinde noradrenalin dizgesinin yer alması bu iki bozukluğun bir arada görüldüğü durumlarda seçici noradrenalin geri alım inhibitörü olan atomoksetinin etkin olabileceğini akla getirmiştir. Atomoksetin DEHB ve anksiyete bozukluğu belirtileri üzerine plasebodan anlamlı olarak daha etkin bulunmuştur (Kratochvil ve ark. 2005, Geller ve ark. 2007). Geller ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen çalışmada atomoksetinin etki boyutu 0.80 düzeyinde bulunduğu görülmüş ve atomoksetinin sadece DEHB olan olgulara göre eşlik eden anksiyete bozukluğu olan olgularda daha etkin olabileceği öne sürülmüştür.

DEHB ve Tikler

DEHB ile birlikte tikleri olan olguların çok önemli bir bölümünde stimülanların kullanımıyla tiklerde artış olmadığından (Biederman ve ark. 2002, Wolraich ve ark. 2001), DEHB ve tik bozukluğu olan olgularda öncelikle stimülanlar kullanılmalı tiklerin belirgin olarak sürmesi durumunda atomoksetine geçilmelidir (Plizka ve ark. 2007). DEHB ve eşlik eden tik bozukluğu olan olglarda atomoksetinin DEHB ve tik bozukluğu belirtilerinde düzelme sağladığı belirlenmiştir (Allen ve ark. 2005).

DEHB ve Madde Kullanım Bozuklukları

DEHB olan bireylerde alkol madde kullanım bozukluklarının normallerden 1.67-6.20 kat fazla görüldüğü (Biederman ve ark. 2006, Kollins 2008), maddeyle tanışmadan bağımlılığa geçen sürenin normallerden daha çabuk olduğu (Szobot ve Bukstein 2008) ve tedaviye yanıtlarının normal bağımlılara göre daha zor olduğu (Ercan ve ark. 2003) açık bir biçimde ortaya konmuştur. Alkol madde kullanımı bozukluklarıyla DEHB’nin yakın ilişkisi çok iyi bilinmekle birlikte bu bozuklukların eş zamanlı görülmesi durumundaki tedavileri konusunda son derece sınırlı sayıda araştırma bulunmaktadır. Stimülanların kötüye kullanım potansiyeli olabileceğinden alkol madde kullanım bozukluğu olan DEHB’li olguların tedavisinde stimülanların ancak sınırlı bir yeri bulunmaktadır (Szobot ve Bukstein 2008).

Atomoksetinin kötüye kullanım potansiyelinin araştırıldığı çalışmalarda kötüye kullanım potansiyelinin neredeyse hiç bulunmamış olması (Jasinski ve ark. 2008) alkol-madde kullanım bozukluğu olan DEHB’li olgularda atomoksetinin önemli bir tedavi seçeneği olabileceğini düşündürmüştür (Szobot ve Bukstein 2008). Bu bağlamda “atomoksetin DEHB-madde kullanım bozukluğu çalışma grubu” tarafından DEHB ve alkol kullanım bozukluğu olan olgularda atomoksetinin etkinliği araştırılmıştır (Wilens ve ark. 2008). On iki hafta süreli araştırmada olgular şansa bağlı olarak atomoksetin (72) ve plasebo (75) gruplarına atanmıştır. Atomoksetinin DEHB semptomlarının düzelmesinde ve yoğun olarak alkol kullanılan günlerin sayısında plasebodan anlamlı olarak daha etkili olduğu, ancak relaps süresinde anlamlı bir farklılık bulunmadığı belirlenmiştir.


DEHB tedavisinde atomoksetin kullanımı

DEHB Uygulama Kılavuzlarında atomoksetin için başlangıç dozu 0.5 mg /kg/gün olarak verilmiş, 2 haftalık süreçte hedeflenen 1.2 mg /kg/gün doza çıkılması belirtilmiş, maksimum dozaj olarak 1.4mg /kg/gün ya da 100mg/gün önerilmiştir (Plizka ve ark. 2006, 2007, Taylor ve ark. 2006). Biederman ve Spencer (2008) 1.8 mg/kg/gün dozuna çıkıldığında iyileşmenin daha iyi olduğunu belirtmişlerdir. Bu doz çocuk ve adölesan çalışmalarında kullanılmış en yüksek doz olup, FDA tarafından onaylanmamıştır. Halihazırda önerilen atomoksetin dozajının Michelson ve arkadaşları (2001) tarafından yapılan doz belirleme çalışmasına dayanmakta olduğu ve çalışmada yavaş metabolize eden grubun yer alması nedeniyle düşük doz rejiminin benimsendiği öne sürülmüştür (Kratochvil ve ark. 2007).

Diğer taraftan günde tek doz olarak verilen atomoksetin ile iki kez verilmesi arasında etkinlik olarak fark bulunmazken, iki doz verilmesi durumunda daha iyi bir tolerans profili elde edilebileceği ve akşam saatlerinde etkinliği daha iyi olabileceği öne sürülmüştür (Biederman ve Spencer 2008). Atomoksetin hepatik 2D6 enzim sistemi tarafından metobolize edildiğinden, 2D6’yı inhibe eden ilaç tedavilerinin eklenme durumuna (fluoksetin, paroksetin, kinin vb.) dikkat edilmelidir.

Atomoksetinin Yan Etki ve Güvenlik Profili

Bugüne kadar yapılan çalışmalar atomoksetinin çocuk, ergen ve erişkinlerde oldukça iyi tolere edildiğini göstermektedir. İştah azalması, somnolans, kardiovasküler tonda ılımlı artış, başağrısı ve bulantı-kusma en sık görülebilen yan etkilerdir. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, suisid düşüncesi ve uzun dönemde büyüme üzerine etkiler atomoksetinin güvenlik profili bakımından en önemli noktalar olduğundan bu noktalar ayrıntılandırılacaktır:

Karaciğer Fonksiyonları

FDA onayından bu yana, atomoksetin kullanan 2 milyondan fazla hasta arasında iki vakada ciddi karaciğer problemi rapor edilmiştir. İlaç tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hasta da iyileşerek, karaciğer fonksiyonları normale döndüğü tespit edilmiştir. Bu tür durumların nadir görülmesi ve iki vakanın da iyileşmiş olması gerçeğine rağmen, ilaç tedavisine bağlı karaciğer problemleri akut karaciğer yetmezliği, karaciğer nakil ihtiyacı ya da ölümle sonuçlanabilecek durumlar yaratabilir. Eli Lilly yaptığı açıklamada atomoksetin ürün etiketine Aralık 2004’te “siyah kutu uyarısı” (black box warning) bir uyarı eklendiğini bildirmiştir. Uyarı, sarılık (cildin ve göz akının sararması) ya da karaciğerde bozulma ile ilgili laboratuar bulgularına rastlandığında ilacın kesilmesini belirtmektedir. Atomoksetin kullanan hastalarda kaşıntı, sarılık, koyu idrar, sağ üst karın bölgesinde hassasiyet ya da açıklanamayan grip benzeri belirtiler görüldüğünde hastaların hemen doktorlarıyla bağlantıya geçmeleri önerilmekte (Biederman ve Spencer 2008), rutin olarak karaciğer fonksiyonlarının izlenmesine ise gerek bulunmadığı belirtilmektedir (AACAP uygulama kılavuzu 2007).

Özkıyım Düşünceleri

Eylül 2005 tarihinde FDA atomoksetin tedavisi gören çocuklarda özkıyım eğilimi meydana gelebileceği konusunda uyarıda bulunmuştur. Atomoksetin ve plasebo tedavisi gören olgular karşılaştırıldığında atomoksetin tedavisi gören olgularda özkıyım düşüncesinin plasebo kullananlardan anlamlı olarak daha sık görüldüğü belirlenmiştir. On iki kontrollü araştırmada atomoksetin verilen 1357 olgudan 5’inde özkıyım düşüncesi görülürken plasebo verilen 851 olgunun hiçbirisinde özkıyım düşüncesine rastlanmamıştır Bangs ve ark. 2008). Atomoksetin alan olgulardan 1’inde özkıyım girişimi görülmüş, tamamlanmış özkıyıma rastlanmamıştır. AACAP uygulama kılavuzunda atomoksetin ile özkıyım riskinin oldukça düşük olmasına karşın özellikle tedavinin başlarında dikkatle takip edilmesi önerilmektedir (AACAP 2007).

Uzun Dönemde Atomoksetin: Boy, Kilo ve Kardiovasküler sisteme etkileri

Oldukça yeni tarihlerde gerçekleştirilmiş olan iki araştırmada atomoksetinin uzun dönem etkinliği ve güvenilirliği (Kratochvil ve ark. 2006) ile beş yıl süreyle izlenen olgularda atomoksetinin büyüme üzerine etkisi araştırılmıştır (Spencer ve ark. 2007). Atomoksetin kullanımıyla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde olan fakat klinik öneme sahip olmayan kan basıncı artışı belirlenmiştir. Beş yıl süren izlemde ise (Spencer ve ark. 2007) atomoksetinin büyüme üzerine hiç ya da çok az etkisi olduğu ancak bazı olgularda büyümede azalmanın sürebildiği belirtilmiştir. Özellikle ilk 18 ayda büyümenin bir miktar etkilenebildiği ancak 2-3 yıllık süreçte normal gelişime dönüldüğü bildirilmiştir.

Sonuç

Norepinefrin ve dopamin beyinde birbirine paralel fakat iç içe geçmiş olan dizgelerde (circuit) dikkati, motor aktiviteyi, yürütücü işlevleri ve motivasyonu düzenlemektedir. Norepinefrin taşıyan geri alım inhibitörlerinin (NET) frontol lobda baskın dopamin düzenleyicileri olduğu preklinik çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca NET geri alım inhibitörleri daha önceden dopamine selektif olduğu düşünülen diğer reseptörleri etkileyebilir. Seçici bir noradrenalin geri alım inhibitörü olan atomoksetin ile ilgili literatür gözden geçirildiğinde atomoksetinin DEHB tedavisinde önemli bir alternatif olduğu göze çarpmaktadır. Günümüze kadar DEHB farmakoterapisinde klasik olan stimülanların etkin olmadığı, tolere edilmediği veya klinik özelliklerle seçilmediği durumlarda atomoksetinden yararlanılması göz önüne alınmalıdır. Uzun ve kısa dönemli çalışmalarda stimülanlara oranla etki boyutu daha düşük olması nedeniyle atomoksetin birinci seçim değildir. Ancak DEHB’ye eşlik eden madde kullanım bozuklukları, tik bozuklukları ve anksiyete bozuklukları bulunması durumlarında atomoksetin birinci farmakoterapi seçeneği olabilmektedir. Atomoksetinin kısa ve uzun dönem etkinliği ve olumlu yan etki profili oldukça iyi bir biçimde ortaya konmuş olmasına karşın nadir de olsa görülebilecek olan karaciğer fonksiyonlarında bozulma ve özkıyım düşünceleri oldukça dikkatli bir biçimde takip edilmelidir.

tıbbi çeviri medikal tercüme

PEDİATRİK ADHD’DE DEPRESYON KOMORBİTESİ
A Review of Co-Morbid Depression in Pediatric ADHD:
Etiologies, Phenomenology, and Treatment

JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY
Volume 18, Number 6, 2008


Prevalans ve Morbidite

ADHD çocuk ve ergenlerde %3-5
MDD çocuklarda %2 ergenlerde %8
Toplum örneklemesinde gençlerdeki MDD &ADHD 5.5 kat
ADHD’li Gençlerde komorbid depresyon klinik örneklerde toplum örneklere göre daha yüksek oranda.

ADHD’li gençlerde komorbid depresyon oranında ki artış

Değerlendirici önyargıları
Örtüşen semptomlar
metodolojik artefaktlar

ADHD görülen yaygın komorbid bozukluklar.
Anksiyete bozukluğu
Karşıt olma-karşıt gelme bozukluğu
Davranım bozukluğu

toplum örneklemesinde diğer komorbitelerden bağımsız olarak ADHD’li gençlerde depresyon oranları daha fazla.
ADHD’li gençlerdeki Depresyon tipik olarak ADHD başlangıcından daha sonraki yıllarda gelişmektedir.

ADHD ile ilişkili bozukluklar

Olumsuz çevresel koşulları



Depresyon
Çocuklukta Depresyon veya ADHD tek başına bulunması:
Uzun dönem bozukluklar
Morbidite
Suisid riskinde artış

Gençlikte ADHD ve Depresyon birlikteliği
psikososyal işlevselliğin düzeyinde daha fazla bozulma (tekbaşına olmalarında göre)
Bayan hastalarda Depresyon ve ADHD komorbitesi (tekbaşına depresyona göre)
Erken yaşta Depresyon başlangıcı
Depresif epizodların uzun sürmesi
Suisidalite ve hastaneye yatış oranları yüksek

Depresyonun başarılı tedavi sonrasında
ADHD komorbitesinde rekürrens oranı daha yüksek
Yetişkin hastalarda Depresyon ve ADHD komorbitesinin tedavi maliyeti daha yüksek

Depresyon ve ADHD komorbitesi genç ve yetişkinler için önemli halk sağlığı problemidir.

ETİYOLOJİ
Depresyon gelişiminde potansiyel risk faktörleri olarak rolleri incelenmiştir.
ADHD’nin şiddeti
ADHD’deki bozulmalar

ADHD’nin başlangıç semptomları

Akademik fonksiyon
Sosyal ilişkiler
Aile içi etkileşimler


ADHD erken tedavisi
ADHD li gençlerde komorbid depresyonu önleyebilir veya tedavi edebilir.

ADHD semptomlarının şiddetiyle depresif bozukluk riski veya prognozu arasında ilişki bulanamamıştır.
ADHD’li Gençlerde MDD epizodların sürekliliği
ADHD ilgili bozukluklar
Akademik disfonksiyon
Komorbid depresyonu ADHD ile ilişkili demoralizasyon olarak önemsiz olduğu görülmemelidir.

ADHD şiddetindeki varyasyonlar
Depresif semptomlar
Yaşam boyu depresif episodlar

arasında bağlantı bulunamamıştır.

DİĞER BİREYSEL DEPRESYON RİSK FAKTÖRLERİ

Kadın cinsiyet
Komorbidite
Anksiyete
Karşıt olma bozukluğu
Davranım bozukluğu

DİĞER BİREYSEL DEPRESYON RİSK FAKTÖRLERİ

Genetik faktörler (ADHD %75-91)
Çevresel faktörler
Ailesel bağlantı (ADHD ile Depresyon arasında)
Antisosyal bozukluk

Bu gözden geçirme çalışmadan çıkan sonuç
Ailesel risk faktörleri ADHD ve MDD ortak risk faktörüdür.
ADHD hastalar arasındaki (depresyon +-) farklılıklar genetik faktörlerden daha çok çevresel faktörlere bağlıdır.

Pediatrik depresyonun genel çevresel risk faktörleri

Travmatik yaşam olayları
Olumsuz aile ortamları
Kötü ebeveyn ve akran ilişkileri
Aile içi çatışma

Diğer bir çevresel faktör ADHD farmakoterapisinde kullanılan stimulanlar.
Disforik veya labil duygudurum.
Yapılan iki hayvan çalışmasında, juvenil ratlarda erken stimulanlara maruz kalma ile komorbid depresyon gelişme riskini artırabileceği gösterilmiş.

ADHD nin ilk farmakterapisinde gecikme olması komorbid MDD’nin başlangıcının en önemli tek habercisi.
Erken tedavinin koruyucu etkisi var.
Yazarlara göre diğer potansiyel karıştırıcı etki kadın cinsiyet, diğer ailesel veya ebeveyn faktörleridir.
İlk ilaç tedavisinin gecikmeyi açıklayabilir.


Değerlendirme

Komorbid depresyon Çocuk ve aile birlikte değerlendirilmeli.
Depresif semptomları taklit eden

Dışa vurum bozukluğu
Anksiyete bozukluğu
Alkol madde kullanım bozukluğu

Önceki ve mevcut suisidal düşünceler
Çevresel faktörler
Önceki farmakolojik ve farmakolojik olmayan tedavileri
Okul değerlendirilmesi
Aile hikayesi

ADHD’li gençlerde depresyon tanısı çakışan semptomlardan dolayı daha komplike
İki bozukluk arasında
Veya diğer çocukluk çağı psikiyatrik hastalıklarla
ADHD tedavisinde kullandığı ilaçların yan etkileri
Uykusuzluk
iştah azalması

ADHD’li gençleri +-MDD komorbitesinden en iyi ayırt eden semptomlar
sosyal geri çekilme
Anhedoni
depresif kognisyonlar
Suisidal düşünceler
Psikomotor retardasyon

İrritabilite
Konsantrasyon problemleri
Diğer birçok vejetatif semptomlar

Hem ebeveynler hem de çocuklar geçerli bilgiler sunabilir, fakat çocukluk depresyon semptomları için bilgiler tutarsızdır

Semptomların belirtilme eğilimleri

Ebeveynler
Depresif semptomların geçici seyri
Öğretmenler
ADHD
İrritabilite
Dışavurum bozukluklar
Ergenler
Depresif kognisyon
Suisidal düşünceler
Anksiyete semptomları

ADHD’li gençler abartabilir
Sosyal ve diğer yeterlilikleri
Dikkat dağınıklığı
İhmalkârlık
dürtüsellik


depresif semptomların daha az belirtilmesine neden olur

ADHD’li gençlerin ebeveynleri depresyon semptomları ile diğer komorbite bozuklukların semptomlarını karıştırabilirler
çocuklarının belirtilerini raporlarken kendi ruh sağlığı sorunları ile önyargılı olabilir

DSM-IV göre ADHD semptomları 7 yaş öncesinde başlamalı
Dikkatsizliğin ön planda olduğu ADHD alt tipinin başlaması her zaman o kadar erken yaşlarda olmayabilir, sonraki yıllarda semptomatik olabilir

Bazı uzmanlar gençlerde ADHD başlangıç yaş kriteri konusunda daha esnek
Komorbid ADHD tanısı alan ve daha sonra tedaviyle depresif epizodlar çözümlenebilir ve ADHD semptomları devam edebilir

Manik veya hipomanik semptomların hikayesi
Bipolar bozukluğun ADHD’li gençlerdeki oranı %23
Aynışekilde gençlerde depresif bozukluk sonrası bipolar bozukluk gelişme oranı %20-40

Çocukluk bipolar bozukluk semptomları
Abartılı mutluluk
İrritabilite
Grandiozite
Düşüncelerin uçuşması
Yaşa uygunsuz cinsel ilgi
Uyku ihtiyacında azalma
Depresyon veya ADHD tedavi başlanması sonrasında bipolar bozukluk açısından takip edilmesi önerilir

TEDAVİ

ADHD ilk tedavi seçenek stimulanlar
Atomoksetin
TCA
Buprapion

Komorbid depresyonda; ADHD’de Desipramin plaseboya üstün
TCA
kardiyovaskuler riskler
EKG ve plazma seviye takibi
Pediatrik depresyonda etkinliği az


Çocuklarda ADHD ve anksiyete komorbitesinde sitümulanlar etkili
Fakat gençlerde ADHD ve depresyon komorbitesiyle bağantısı açık değil

Texas Children’s Medication Algorithm Project (CMAP)
ADHD (baskın semptom)
başlangıç tedavi stimulanlar
Sadece stimulan tedavisinde depresif ve ADHD semptomlar devam ediyorsa SSRİ ile değiştirilmelidir.
ADHD semptomları düzelir , depresif semptomlar düzelmezse SSRİ eklenmeli


DEPRESİF BOZUKLUK (baskın semptom)
üçüncü basamak tedavi olarak bupropion veya bir trisiklik antidepresana başvurmadan önce en az iki ayrı SSRI ardışık olarak denemelidir.
Sadece SSRİ tedavisinde Depresif semptomlar düzelir , ADHD semptomlar düzelmezse beraberinde stimulan eklenmeli

Gençlerde Depresif bozukluk ve ADHD’nin farmakolojik tedavi

Referans N Konu dizayn bulgular
Gammon 1993 32 MPT dirençli ADHD li gençler;25 DD , 6 MDD 12 hf prospektif.
MPH idamesinde fluoksetin eklenmesi Fluoksetin eklenmesinden tüm hastalar (ADHD ve depresyon) fayda görmüş, iyi tolere
Findling 1996 11 MDD ve ADHD genç ve yetişkinler, deprsyonları SSRİ monoterapisine yanıt vermiş SSRİ idame, MPH veya Dex eklenmiş SSRİ ve situmülan kombinasyonu residüel ADHD ye etkili ve iyi tolere


Daviss
2001 24 ADHD ve MDD veya DD gençler 2 hf plesebo, 8 hf bupropion SR değişken doz Genel olarak yanıt oranı Depresyon:%88
ADHD:%63
İyi tolere
Kratochvil
2005 173 ADHD gençler önemli depresif veya anksiyete semptomları 8 hf RCT
ATX/PBO
ATX/fluoxetine Her iki tedavi iyi tolere,
ADHD,depresif ve anksiyete semptomlarında düzelme
Bangs
2007 142 ADHD ve MDD gençler ATX’nin 9 hf plesebo kontrollü RCT ATX ile ADHD semptomlarda önemli düzelme var, fakat depresif smpt. düzelme yok

KADIN IÇ GENITAL ORGANLARI tıbbi çeviri

4. KADIN IÇ GENITAL ORGANLARI
4.1. Vajina
Vajina 9 cm uzunlugunda, uterustan vestibule kadar uzanan müsküler yapıda olan bir kanaldır. Uzun aksı sakrumun alt kısmına paralel olup, serviks uteri ile 45–90 derecelik bir açı ile birlesir. Uterin serviks üst vajinaya dogru protrüde oldugu için vajinanın ön duvarı arka duvarından 1,5–2 cm daha kısadır. Serviksin etrafında bulunan kısm cul-de-sac forniks olarak bilinir ve dört kısma ayrılır: anterior forniks, posterior forniks ve iki lateral forniksler. Vajinanın ön ve arka duvarları birbirleriyle temas halindedir ve iç yüzde bulunan mukoza plikalarına rugae vajinalis denir. Vajinanın lateral duvarında kendisini saran ven pleksusu, levator ani kasını saran pelvik fasiya bulunur. Üreterler vajinanın lateral fornikslerine yakın olarak seyreder ve lateral forniksler, üreterlerin uterin arteri çaprazlama noktasına yaklasık olarak 1 cm kadar uzaklıktadır. Vajinanın salgı bezi yoktur, ıslaklıgı servikal ve uterin bezlerin salgısıyla saglanır. Mezonefrik kanal artıgı olan Gartner kanalı vajinanın lateral duvarlarında fibröz bir bant olarak ele gelebilir, kistik olusumlara yol açabilir. Vajinanın kanlanması oldukça zengin olup, uterin, medial rektal ve internal pudental arterlerden gelen dallarca olur. Vajinanın lateralinde bulunan pleksuslar tuba, mesane ve rektumun venöz pleksuslarıyla irtibat halindedir ve internal iliak vene dökülürler. Vajinanın üst grup lenf damarları eksternal ve internal iliak, orta grup lenf damarları internal iliak ve alt grup lenf damarları ise yüzeyel inguinal lenf nodlarına dökülür. Vajinanın inervasyonu uterovajinal pleksus, pelvik pleksus ve pudental sinir tarafından saglanır.
4.2. Uterus
Uterus yasa ve östrojen uyarısına baglı olarak agırlıgı ve sekli degisiklik gösteren fibromüsküler bir organdır. Iki kısmı vardır, müsküler yapıda olan üst kısım korpus, fibröz yapıda olan alt kısım ise serviks olarak adlandırılır. Dogurganlık çagında korpus serviksten daha büyükken, menarstan önce ve menopozdan sonra serviks ve korpusun boyutları birbirine yakındır. Korpusun içinde kalın müsküler bir tabakayla çevrelenmis olan üçgen biçimli bir endometrial kavite vardır. Endometrial kavitenin üst kısmında korpus yukarıya dogru uzanım gösterir ve buraya fundus denir. Endoservikal kanalın endometrial kaviteye açıldıgı bölgeye isthmus denir. Korpusun üst kısmında her iki tarafta fallop tüplerinin giris bölgelerine kornu denir. Uterusun altta vajinaya ve pelvisteki yapılara tutunmasını saglayan bazı ligamentleri vardır. Bu ligamentler söyle sıralanabilir: i) borad ligament (ligamentum latum uteri), uterusun kenarları ile pelvis yan duvarı arasında uzanan çift katlı periton katlantısı olup, içinde uterin arterler, fallop tüpleri, parametrium ve üreterler bulunur,
ii) round ligament (ligamentum teres uteri), gubernakulum artıgı olan yassı bag dokusundaki bu yapı uterusun üst dıs kenarlarından baslayarak inguinal kanala girer ve labium majoranın içindeki bag dokusunda sonlanır,
iii) sakrouterin ligament, serviksin supravajinal kısmından rektuma uzanan bag dokusu ve düz kas liflerinden olusan bir yapıdır, iv) kardinal ligament, vajinanın fornikslerinden ve serviksten baslayan bu ligament, pelvis yan duvarına uzanır ve uterusun en kuvvetli bagıdır. Bu ligamentler dısında uterus ile mesane arasındaki bag dokusuna plika uterovezikalis, serviks ile pubik kemik arasındaki bag dokusuna ligamentum puboservikalis denir. Uterusun beslenmesi internal iliak arterin dalı olan uterin arter tarafından olur. Ayrıca uterin arter ile ovarian ve vajinal arterler arasında anastomozlar vardır. Venleri; arterlere eslik eden uterin ve ovarian venlerdir. Lenfatikleri; lateral aortik, preaortik ve eksternal iliak lenf nodlarına dökülür. Uterusun inervasyonu uterovajinal pleksustan ve pleksus pelvikustan gelir. Mezonefrik (Wolffian) ve paramezonefrik (Müllerian) kanallar fetal hayatın sekizinci haftasına kadar beraber bulunan olusumlardır. Bu haftadan sonra bu kanallardan biri gelisecek ve digeri ise yok olarak cinsiyete baglı organları olusturacaktır. Transforming growth factor-b ailesi üyesi, glikoprotein yapıda olan AMH (antimüllerian hormon) testislerdeki Sertoli hücrelerince salgılanır ve sekizinci haftaya kadar müllerian kanalın regresyona ugramasını saglar. AMH yoklugunda fetus paramezonefrik kanaldan fallop tüplerini, uterusu, üst vajinayı gelistirecektir. Paramezonefrik kanallar orta hatta birleserek Y biçiminde bir yapı olustururlar, fetal hayatın onuncu haftasında bu yapı uterus, fallop tüpleri ve üst vajinayı olusturacaktır. Ayrıca paramezonefrik kanalın kaudale dogru füzyonu, mezonefronların dejenerasyonu ve fallop tüpleri ve overlerin pelvise dogru inmesiyle uterusun ön ve arkasında bulunan çift tabakalı periton katlantısı olan broad ligament meydana gelecektir. Uterin kavite, servikal kanal ve vajinanın bir kanal halini alması yirmiikinci gebelik haftasında sonlanır. Epitelin altındaki mezensimal dokudan uterusun stroması ve düz kaslar gelisecek ve yirminci gebelik haftasında uterusun mukozası endometriuma dönüsmüs olacaktır.
4.3. Fallop Tüpleri
Fallop tüpleri ve overlere beraber olarak adneks denir. Fallop tüpleri, müllerian kanalın proksimalinin kapanmamıs bir çift parçasıdır. Uzunlukları 7-12 cm arasında degisir, görevi ovumun yakalanması, konsepsiyon için uygun ortam saglanması ve fertilize ovumun endometrial kaviteye tasınmasıdır. Dört kısımdan olusur:
i)interstisyel kısım, uterusun duvarında seyreden ve tubal ostiumları olusturan kısımdır, ii) isthmus, uterusa yakın olan dar kısımdır, iii) ampulla, isthmusun lateralinde olan genis kısımdır, iv) fimbria ise peritoneal kaviteye açılan, ovumun yakalanması için parmaksı çıkıntıları kas hücreleri bulunur. Tubalar periton ile kaplı olup, mezenterine mezosalpenks denir. Kanlanması uterin ve ovarian arterlerden olur. Venlerini, uterin ve ovarian venler olusturur. Lenfatikleri, aortiklateralis ve preaortik nodlara dökülür. Inervasyonu ise uterovajinal ve ovarian pleksustan yapılır.
4. KADIN IÇ GENITAL ORGANLARI
4.1. Vajina
Vajina 9 cm uzunlugunda, uterustan vestibule kadar uzanan müsküler yapıda olan bir kanaldır. Uzun aksı sakrumun alt kısmına paralel olup, serviks uteri ile 45–90 derecelik bir açı ile birlesir. Uterin serviks üst vajinaya dogru protrüde oldugu için vajinanın ön duvarı arka duvarından 1,5–2 cm daha kısadır. Serviksin etrafında bulunan kısm cul-de-sac forniks olarak bilinir ve dört kısma ayrılır: anterior forniks, posterior forniks ve iki lateral forniksler. Vajinanın ön ve arka duvarları birbirleriyle temas halindedir ve iç yüzde bulunan mukoza plikalarına rugae vajinalis denir. Vajinanın lateral duvarında kendisini saran ven pleksusu, levator ani kasını saran pelvik fasiya bulunur. Üreterler vajinanın lateral fornikslerine yakın olarak seyreder ve lateral forniksler, üreterlerin uterin arteri çaprazlama noktasına yaklasık olarak 1 cm kadar uzaklıktadır. Vajinanın salgı bezi yoktur, ıslaklıgı servikal ve uterin bezlerin salgısıyla saglanır. Mezonefrik kanal artıgı olan Gartner kanalı vajinanın lateral duvarlarında fibröz bir bant olarak ele gelebilir, kistik olusumlara yol açabilir. Vajinanın kanlanması oldukça zengin olup, uterin, medial rektal ve internal pudental arterlerden gelen dallarca olur. Vajinanın lateralinde bulunan pleksuslar tuba, mesane ve rektumun venöz pleksuslarıyla irtibat halindedir ve internal iliak vene dökülürler. Vajinanın üst grup lenf damarları eksternal ve internal iliak, orta grup lenf damarları internal iliak ve alt grup lenf damarları ise yüzeyel inguinal lenf nodlarına dökülür. Vajinanın inervasyonu uterovajinal pleksus, pelvik pleksus ve pudental sinir tarafından saglanır.
4.2. Uterus
Uterus yasa ve östrojen uyarısına baglı olarak agırlıgı ve sekli degisiklik gösteren fibromüsküler bir organdır. Iki kısmı vardır, müsküler yapıda olan üst kısım korpus, fibröz yapıda olan alt kısım ise serviks olarak adlandırılır. Dogurganlık çagında korpus serviksten daha büyükken, menarstan önce ve menopozdan sonra serviks ve korpusun boyutları birbirine yakındır. Korpusun içinde kalın müsküler bir tabakayla çevrelenmis olan üçgen biçimli bir endometrial kavite vardır. Endometrial kavitenin üst kısmında korpus yukarıya dogru uzanım gösterir ve buraya fundus denir. Endoservikal kanalın endometrial kaviteye açıldıgı bölgeye isthmus denir. Korpusun üst kısmında her iki tarafta fallop tüplerinin giris bölgelerine kornu denir. Uterusun altta vajinaya ve pelvisteki yapılara tutunmasını saglayan bazı ligamentleri vardır. Bu ligamentler söyle sıralanabilir: i) borad ligament (ligamentum latum uteri), uterusun kenarları ile pelvis yan duvarı arasında uzanan çift katlı periton katlantısı olup, içinde uterin arterler, fallop tüpleri, parametrium ve üreterler bulunur,
ii) round ligament (ligamentum teres uteri), gubernakulum artıgı olan yassı bag dokusundaki bu yapı uterusun üst dıs kenarlarından baslayarak inguinal kanala girer ve labium majoranın içindeki bag dokusunda sonlanır,
iii) sakrouterin ligament, serviksin supravajinal kısmından rektuma uzanan bag dokusu ve düz kas liflerinden olusan bir yapıdır, iv) kardinal ligament, vajinanın fornikslerinden ve serviksten baslayan bu ligament, pelvis yan duvarına uzanır ve uterusun en kuvvetli bagıdır. Bu ligamentler dısında uterus ile mesane arasındaki bag dokusuna plika uterovezikalis, serviks ile pubik kemik arasındaki bag dokusuna ligamentum puboservikalis denir. Uterusun beslenmesi internal iliak arterin dalı olan uterin arter tarafından olur. Ayrıca uterin arter ile ovarian ve vajinal arterler arasında anastomozlar vardır. Venleri; arterlere eslik eden uterin ve ovarian venlerdir. Lenfatikleri; lateral aortik, preaortik ve eksternal iliak lenf nodlarına dökülür. Uterusun inervasyonu uterovajinal pleksustan ve pleksus pelvikustan gelir. Mezonefrik (Wolffian) ve paramezonefrik (Müllerian) kanallar fetal hayatın sekizinci haftasına kadar beraber bulunan olusumlardır. Bu haftadan sonra bu kanallardan biri gelisecek ve digeri ise yok olarak cinsiyete baglı organları olusturacaktır. Transforming growth factor-b ailesi üyesi, glikoprotein yapıda olan AMH (antimüllerian hormon) testislerdeki Sertoli hücrelerince salgılanır ve sekizinci haftaya kadar müllerian kanalın regresyona ugramasını saglar. AMH yoklugunda fetus paramezonefrik kanaldan fallop tüplerini, uterusu, üst vajinayı gelistirecektir. Paramezonefrik kanallar orta hatta birleserek Y biçiminde bir yapı olustururlar, fetal hayatın onuncu haftasında bu yapı uterus, fallop tüpleri ve üst vajinayı olusturacaktır. Ayrıca paramezonefrik kanalın kaudale dogru füzyonu, mezonefronların dejenerasyonu ve fallop tüpleri ve overlerin pelvise dogru inmesiyle uterusun ön ve arkasında bulunan çift tabakalı periton katlantısı olan broad ligament meydana gelecektir. Uterin kavite, servikal kanal ve vajinanın bir kanal halini alması yirmiikinci gebelik haftasında sonlanır. Epitelin altındaki mezensimal dokudan uterusun stroması ve düz kaslar gelisecek ve yirminci gebelik haftasında uterusun mukozası endometriuma dönüsmüs olacaktır.
4.3. Fallop Tüpleri
Fallop tüpleri ve overlere beraber olarak adneks denir. Fallop tüpleri, müllerian kanalın proksimalinin kapanmamıs bir çift parçasıdır. Uzunlukları 7-12 cm arasında degisir, görevi ovumun yakalanması, konsepsiyon için uygun ortam saglanması ve fertilize ovumun endometrial kaviteye tasınmasıdır. Dört kısımdan olusur:
i)interstisyel kısım, uterusun duvarında seyreden ve tubal ostiumları olusturan kısımdır, ii) isthmus, uterusa yakın olan dar kısımdır, iii) ampulla, isthmusun lateralinde olan genis kısımdır, iv) fimbria ise peritoneal kaviteye açılan, ovumun yakalanması için parmaksı çıkıntıları olan kısmıdır. Tubaların mukozası silialı kolumlar epiteldir. Iç kısımda sirküler, dısta ise longitüdinal düz kas hücreleri bulunur. Tubalar periton ile kaplı olup, mezenterine mezosalpenks denir. Kanlanması uterin ve ovarian arterlerden olur. Venlerini, uterin ve ovarian venler olusturur. Lenfatikleri, aortiklateralis ve preaortik nodlara dökülür. Inervasyonu ise uterovajinal ve ovarian pleksustan yapılır.

Pediatrik ve Adolesan Jinekoloji-online tıbbi makale çeviri

Pediatrik ve Adolesan Jinekoloji-online tıbbi makale çeviri
1. GIRIS
Disi genital sistemi fetal hayattan baslayarak adolesan ve eriskinlik dönemine kadar belirli bazı degisikliklerden geçer. Bu süreç her zaman hormonal uyarılara baglıdır. Yenidogan döneminde genital sistem maternal hormonların etkisindeyken, bu etki kısa dönemde yok olacak ve erken ve geç çocukluk döneminden baslayarak yeniden hormonal uyarılar organların yapısını degistirmeye baslayacaktır. Bu degisim menopoz ile beraber tüm genital organların atrofisi ile son bulur.
Yenidogan
Hayatın ilk birkaç gününde maternal seks hormonları disi genital sistemi üzerinde bazı fizyolojik etkiler yaparlar. Memelerde tomurcuklanma termde dogan birçok kız bebekte görülebilir. Labia majoralar dolgun, labia minoralar ise ince yapıdadır. Klitoris göreceli olarak büyüktür. Himen belirgindir ve eksternal üretral açıklıgı kapatır. Dogumda vajina yaklasık olarak 4 cm uzunlugundadır, serviksin korpusa oranı 3/1’dir. Servikal kolumnar epitel eksternal servikal ostan dısarı tasmıs haldedir ve fizyolojik eversiyon mevcuttur. Overler erken çocukluk dönemi boyunca abdominal organlar olarak kalırlar, pelvik ve rektovajinal muayenede ele gelmezler. Östrojen çekilmesine baglı olarak dogumdan sonra kanama olabilir, bu genellikle 7–10 gün içinde biter.
Erken çocukluk döneminde disi genital organlar en alt düzeyde östrojen uyarısı altındadır. Labia majora, labia
minora ve himen incedir. Klitoris göreceli olarak küçüktür. Vajen mukozası atrofiktir ve rugalar sayıca azdır, vajinanın pH’sı nötral veya hafif alkalidir. Vajinal forniksler tam olarak gelismedigi için serviks vajinal açıklıga
yakın olarak bulunur. Uterusun boyutu küçülür ve altı yas civarında boyutu dogumdaki kadardır. Çocuk gelistikçe overler büyümeye baslar ve gerçek pelvise inerler. Foliküllerin sayısı ve boyutu artar.
Geç çocukluk
Geç çocukluk döneminde eksternal genital organlarda östrojenin etkileri görülmeye baslar. Himen, mons pubis ve labia majora kalınlasır, labia minora yuvarlak bir hal alır. Vajinanın uzunlugu 8 cm’yi bulur ve mukozası kalınlasır. Uterusun korpusu büyür, serviksin korpusa oranı 1/1 olur. Overler büyüdükçe ve pelvise dogru indikçe folikül sayısı da artar.
Adolesan
Eksternal genital organlar 10–13 yaslarında eriskin görünümünü almaya baslar. Bartholin bezleri menarstan hemen önce mukus salgılamaya baslar. Vajina eriskin uzunluguna erisir (10–12 cm), mukozası kalınlasır, sekresyon asidik hal alır ve laktobasiller görülmeye baslar. Vajinal fornikslerin gelismesiyle serviks vajinadan uzaklasır. Korpus serviksin iki katı kadar büyür. Overler gerçek pelvis içinde yerlerini alırlar. Sekonder seks karakterleri özellikle geç premenarsal dönemde hızla gelisir. Hızlanmıs somatik büyüme olur. Östrojen memede yag dokusu oranını artırır, stromal ve duktal büyümeyi baslatır, sonuçta memeler büyür. Pubik ve aksiller kıllanma olur.
2. KEMIK PELVIS
Pelvis, disi ve erkek arasında en fazla farklılık gösteren iskelet yapısıdır. Ayrım fetal hayatta bile, özellilikle suprapubik arkta belirgindir. Yeni doganda erkek pelvisi disi pelvisine göre daha büyüktür, fakat diside hacim genellikle daha fazladır. Bu ayrım özellikle çocuklukta daha belirgin hale gelmesine ragmen en büyük ayrılık hayatın 22. ayında izlenir. Bu farklılıkların nedeni temel olarak fonksiyoneldir. Her iki cinste de pelvisin temel görevi lokomotor fonksiyon olsa da özellikle disilerde küçük pelvis gebelige adapte olmus ve bu adaptasyon büyük pelvisin de yapısını etkilemistir. Kadında iliak krestler daha belirgindir ve mediale daha fazla egimlidir. Ayrıca kadınlarda tüm krestler daha açılıdır. Iliak fossalar daha çukurdur ve her iki iliopektineal çizgi daha vertikaldir. Sakral kanatlar genistir. Suprapubik açı erkekte yaklasık olarak 50-60o iken, kadında bu açı 80-85o’dir; siyatik çentik açısı erkekte 50.4o, kadında ise 74.4o’dir (1).Kadında artmıs olan bu açı degerleri sonucu olarak sakral egim daha arkaya dogru gelismis, özellikle alt segmentlerde ön-arka çaplar büyümüstür.
Kemik pelvis; iskium, ilium ve pubisten olusan primer ossifikasyon merkezlerinden meydana gelir ve sakrum kemigi de bu yapıya dahildir. Bu üç ossifikasyon merkezinin füzyonu 16–18 yaslar arasında, inferior pubik ramide iskium ve pubisin ossifikasyonu 6–7 yaslar arasında olur (2). Sekonder ossifikasyon merkezlerinden
olan iliak krestin ossifikasyonu 15–17 yasları arasında, iskial apofizlerin ossifikasyonu ise 17–19 yasları arasında olusur (2). Diger sekonder ossifikasyon merkezleri arasında anterior-inferior iliak spin, pubik tüberkül, pubik açı, iskial spin ve sakrumun lateral kanadı yer alır. Sakroiliak eklemin stabilitesi ön ve arkasında bulunan güçlü ligamentlere baglıdır. Önde bulunan ligament sistemleri, iliumdan sakruma yassı bir biçimde uzanan ligamentlere göre daha zayıftır. Sakrotüberöz ligament, sakrumun posterolateral yüzüyle posterior iliak spin ile iskial tüberkülü birbirine baglar. Sakrospinöz ligament, sakrumun lateral yüzüyle koksiksi sakrotüberöz ligamente baglar ve iskial spinde son bulur. Pelvisin bu baglantıları dısında vertebral kolon ile de baglantısını saglayan ligamentleri de vardır.
2.1. Pelvis Tipleri
Pelvisin en iyi sekilde degerlendirilmesi Caldwell ve Moloy’nin yaptıgı sınıflandırmaya göre yapılabilir. Bu sınıflamaya göre dört temel pelvis tipi vardır: i) jinekoid pelvis, ii) android pelvis, iii) andropoid pelvis, iv) platipelloid pelvis. Jinekoid pelvisin yuvarlak, hafif eliptik bir girimi vardır. Bu tip pelvisin yuvarlak, genis bir posterior kısmı ve çukur bir sakrumu vardır. Ayrıca lateral duvarları düzdür, intertüberöz ve interspinöz çapları genistir. Android pelvisin kama biçimli bir girimi ve yassı posterior kısmı vardır. Andropoid pelvisin karakteristik özelligi uzun, dar, oval bir giriminin olmasıdır. Lateral duvarları düzdür, interspinöz ve intertüberöz çap uzunlukları jinekoid pelvisten daha kısadır. Platipelloid pelvisin oval bir girimi ve düz bir posterior kısmı vardır. Interspinöz ve intertüberöz çap uzunlukları uzundur.
3. KADIN DIS GENITAL ORGANLARI
Kadın dıs genital organları; mons pubis, labia majora, labia minora, klitoris, vestibulum, bulbus vestibuli, glandula vestibularis major ve glandula vestibularis minoradan olusur. Dıs genital organların tümüne birden vulva denir. Mons pubis, pubik kemigin üstünde yer alan yag dokusundan olusur ve kıllı deri ile kaplıdır. Benzer sekilde mons pubisten posteriora dogru uzanan labia majora da yag dokusundan olusmustur ve buradaki kılların yapısı mons pubistekilerle benzerdir. Labia majorada uterusun round ligamenti ve oblitere prosessus vajinalis (Nuck kanalı) sonlanır. Bu bölgedeki round ligamentten leiomyomalar gelisebilir ve Nuck kanalı da yetiskinlerde dilate oldugunda semptomatik olabilir. Labia majorada bulunan subkütan doku, yapı bakımından abdominal duvarda bulunan subkütan dokuya benzer. Yag bakımından zengin olan yüzeyel tabakası Camper fasiyasının devamıdır. Labia minora kılsız deri katlantısıdır ve klitorisin üstünden ve altından seyreder. Labia minorayı olusturan deri, labia majoranınkinden farklı olarak yag dokusu üzerinde yer almaz, cinsel iliski sırasında mobiliteyi kolaylastıran gevsek bir bag dokusu üzerindedir ve labia minorayı kaplayan deri pigmentlidir (3) (Sekil 1). Suspensory ligamentle pubik kemige baglı olan klitorisin krus, korpus ve glans olamak üzere üç kısmı vardır. Iskiokavarnöz kas ile örtülü olan kruslar birleserek korpusu olustururlar. Korpusun uç kısmında bulunan glans ise sinir uçlarından zengindir. Vestibul; lateralde labia minora, posteriorda posterior kommissur, anteriorda üretra ve klitorisle ve inferiorda himen ile sınırlandırılmıstır. Himenin sekli ve açıklıgı yas, parite ve cinsel deneyime baglı olarak degisir. Açıklık infantil, annuler, semilunar, kribriform, septalı yapıda olabilir, hatta kapalı bile olabilir (imperfore himen). Eksternal üretral meatusun mukozal kıvrıntıları içinde glandula vestibularis minoraların orifisleri vardır. Bu bezlere paraüretral bezler de (Skene bezi) denir. Glandula vestibularis majorun (Bartholin bezi) kanal orifisleri himenin hemen dısında saat 5 ve 7 hizasında bulunur. Kanallar 5 mm uzunlugundadır. Bezin kendisi bulbokavernöz kasının inferiorunda ve lateralinde yer alır. Bez tübüler ve alveoler yapıdadır, epiteli kübikten kolumnara kadar degiskenlik gösterir ve sitoplazmalarında müsin damlacıkları ve asidofilik inklüzyonlar içerir. Bezin sekresyonu seffaf, akıskan, mukoid yapıda olup, pH’sı alkalidir. Cinsel iliski esnasında aktif sekresyon olur. Dıs genital organları besleyen arterler, eksternal pudental ve internal pudental arterlerden gelen dallardır. Venleri ise vajinal pleksus ve labial venler vasıtasıyla internal pudental vene dökülür. Dıs genital organların lenfatikleri yüzeyel ve derin inguinal lenflere açılır. Inervasyon ise ilioinguinal ve genitofemoral sinirlerle olur.
Erken çocukluk

Normal Meme ve Pattemler-online tıbbi makale çeviri

Normal Meme ve Pattemler-online tıbbi makale çeviri
Normal Meme ve Pattemler
Kadınların yaşamları boyunca meme sürekli bir değişim içinde olur. Puberté dönemindeki belirgin gelişimsel doku değişikliğini menstruel siklusdaki, gebelik ve laktasyondaki değişiklikler izler. Menapoz dönemi ise memenin bir tür dinlenmeye geçtiği ve yağ dokusu involusyonunun arttığı dönemidir. Bütün bu dönemlerde memede mikroskopik ve makroskopik anatomi bir ölçüde farklı özellikler gösterir. Meme, meme başından başlıyarak adeta ışınsalı şekilde doku içinde dağılan 10-15 lobdan oluşmuş tübüloalveoler tipte bir bezdir. Her lobun meme başına doğru yönelen ayrı bir kanalı bulunmaktadır. Genelde loblar bağımsız işlevi olan ünitelerdir, ancak bu üniteler meme içinde fibröz bağ dokusu özelliğinde bir destek doku ile çevrelenmiş ve birbirlerine sıkıca bağlanmışlardır. Salgısal işlevi olan ünitelerin gömülü olduğu fibröz doku bireyden bireye farklılık gösterir. Çok kalın olabildiği gibi çok ince fibröz doku özelliğinde olması da mümkündür. Yağ dokusu alanian İse bu fibröz destek dokunun arasında kalan boşluklan doldurmuştur. Yağ dokusunun dağılım oranı bireyin yapısına ve yaşına göre değişiklikler gösterir. Bir kadında yağ dokusundan zengin bir meme görünümü ortaya çıkması için ortalama 20-28 yıllık bir süreç gerekmektedir. Ancak bu sürece bazen çok kısa bir dönemi kapsayabilmekte; örneğim bazı kadınlarda gebelikten yada laktasyondan, 10-15 ay sonra meme tamamen yağlanabilmektedir. Çok erken dönemde memede diffüz yağ; dokusu artımı oluşabileceği gibi çok ileri yaşlardai ve menapozdan sonra bile salgısal elemanları ve; fibröz doku elemanları yoğun olan meme örnekleri bulunmaktadır. Her meme lobu 20-40 lobulustan oluşmuştur ve her bir lobulus içerisinde 10- 100 arasında değişen sayıda asinus bulunur. Bazı yazariar asinus sözcüğünü yalnızca laktasyon dönemindeki memede kullanmakta laktasyon dönemi dışındaki memenin duktus sisteminin en uç birimine "duktül" ismini vermektedir. Asİnuslar birieşerek intralobüler ve ekstralobüler segmentten oluşan terminal duktus'a açılıriar. Asinusların lümeni tek sıralı silindirik yada kubik epitel İle döşelidir. Lümen epitelinin altında myoepitelial hücreler bulunur. Bunlar süreklilik gösteren bir tabaka halinde değildir. Çekirdekleri küçük sitoplazmaları ise berraktır. Asinusu en dışta bazal membran çevreler. Memede herbir lobülusun terminal duktusu, diğer lobüluslardan gelen terminal duktuslaria birieşerek subsegmental duktusu, birkaç subsegmental duktus da birieşerek segmental (laktifer) duktusu oluşturur. Duktusların hücresel yapısı meme başına açılan ampulla kısmı hariç asinüslerdeki gibidir. Laktifer duktus meme başı tabanına girer girmez genişler ve "laktifer sinüs" ismini alır. Bunlar, 2-4 mm çapındadıriar ve koni şeklinde daralan ampulla ismi verilen bir bölümle meme başından dışarı açılıriar. Ampulla çok katlı yassı: epitel ile döşelidir. Gebelik döneminde lobüluslar ileri derecede prolifere olur ve büyür. Bu büyüyen lobüluslar birbirine iyice yaklaştıktan için İntralobüler stroma görülemeyecek kadar azalır. Laktasyonda, epitel hücreleri vakuollüdür ve sitoplazmanın bir kısmı süt sekresyonu İle atıldığından bu kısmın kalınlığı gebeliğe göre daha daralmıştır. Laktasyondan sonra normale dönüş en az üç ay sürer. Menapoz döneminin başlaması ile biriikte lobüluslar yavaş yavaş atrofiye uğrar. Epitel ve myoepitel hücreler küçülür. Asinusların lümenleri görülemeyecek kadar daralır ve adeta "yarık" görünümünü alır. Lobüller arası stroma zamanla yağ dokusu artımına uğrar.

Merkezi Sinir Sisteminin Savunma Mekanizması-online tıbbi makale çeviri

Merkezi Sinir Sisteminin Savunma Mekanizması-online tıbbi makale çeviri

Ciddi enfeksiyonlara da sebep olabilen mikroorganizmalar ile içiçe yaşamaktayız. Hatta, bunlarm bir kısmı normal şartlar içerisinde vücudumuzun çeşitli yerlerinde yaşamakta ve bir kısmın m yararları bulunmaktadır. Bu birliktelik bir ahenk ve denge içerisindedir. Bu dengenin mikroorganizmalar lehine bozulması sonucunda enfeksiyon meydana gelmektedir. Mikroorganizmalar ile aramızdaki bu dengenin devamlılığı bir takım savunma mekanizmaları ve engeller ile sürdürülebilmektedir. Merkezi sinir sistemi (MSS) mikroorganizmalara karşı çok iyi bir şekilde (deri, adale, kemik ve sıkı fibroz doku ile kuşatılmış ve vücudun derininde) korunmuştur. Enfeksiyon MSS'ye bir kaç yolla girebilmektedir: (I) MMS'ye penetre olan yaralanma veya ameliyatı takip eden doğrudan yerleşme, (2) orta kulak, sinüs ya da mastoid hava hücrelerindeki gibi bir komşu odaktaki enfeksiyondan kafa kemikleri ve menenksler yoluyla doğrudan yayılım, (3) hematojen yayılım. Bir odağa ulaşan bir bakteri grubunun enfeksiyon oluşturabilmesi bakteri grubunun miktarına, virulansına ve vücudun savunma gücüne bağlıdır. Enfektif organizmaların doğrudan bulaşmasının dışında kalan olgularda MSS'de enfeksiyonun gelişmesi doğal savunma mekanizmasının yetersizliğini gösterir. Çevrenin sürekli saldırıları altında olan canlılarda dış ajanlara karşı olan savunma, yaratılıştan olan bağışıklık ve kazanılmış bağışıklık olmak üzere iki düzeylidir. Yaratılıştan olan (doğal) bağışıklık, doğuştan vardır ve bir çok nonspesifık elemana sahiptir. Bu bağışıklık sistemi içerisinde, deri ve mukoz membranlar gibi fiziksel bariyerler, lizozim ve kompleman gibi enzimler, C-reaktif protein gibi akut-faz proteinleri, alfa ve beta interferonlardan oluşan eriyebilir faktörler, makrofaj, polimorf niiveli lökositler, eozinofiller ve doğal öldürücü hücreler bulunur. Kazanılmış bağışıklık sistemi, doğal olarak bağışıklık sistemi yetersiz kaldığında devreye girmektedir. Bu sistemi T ve B lenfositler ile antikorlar ve lenfokinler oluşturmaktadır.
Skalp
Skalp, kafayı dıştan saran deri, kas ve fasyadan oluşan özel bir yapıdır. Kraniyuma güvenlik sağlayan bu yapı estetik değeri olan 100 000 kadar da kıla sahiptir. Bakteriyolojik, fiziksel ve kimyasal ajanlara karşı ilk engeli oluşturan bu yapmrn kanlanması oldukça gelişmiştir. Eksternal karotid arterden gelen damarlar (a.temporalis süperfisyalis, a.aurikülaris posterior, a.oksipitalis) ve internal karotid (a.frontalis, a.supraorbitalis) ve bunlar arasındaki yaygın anastomozlar ile beslenir. Bu damarlar 'galea aponeurotica'da seyir gösterir. Galea'nm altında, perikraniyunuın üzerinde bulunan gevşek doku enfeksiyöz ve travmatik lezyonlarm sık yerleştikleri bir yerdir. Sinirlerini beşinci kraniyal ve servikal sinirlerin arka köklerinden alır. Nörovasküler yapıya paralel seyir gösteren lenfatik drenajı submandibular, süperfısyel parotid ve postauriküler lenf nodları aracılığı ile yüzeysel ve derin servikal lenfatiklere olur.
Kraniyum
Birbiriyle sıkı bir biçimde kenetlenmiş dokuz kemik tarafından bir mücevher kutusu gibi korunan MSS bu yönüyle benzersizdir. Kranyial kemikler iki kompakt ve arasında bir spongiyöz tabakadan oluşan üç katmanlı bir yapıya sahiptir. Hayatın ileri dönemlerine kadar hematopoezde rol alan kemik iliği bu spongiyöz tabakada da bulunmaktadır. Kraniyal kemiklere kan eksternal karotid arter aracılığıyla gelmekte, diploik venlerle dural venöz sinuslara ve bir kısmı bunların aracılığıyla, bir kısmı da v. fasiyalis, v. maksillaris, v. faringea, v. retromandibularis, v. oksipitalis aracılığıyla v. jugularis interna ve eksterna'ya dönmektedir. Kraniyal kemiklerin bazısında bulunan hava sinuslan ve hücreleri ile intrakraniyal kısım arasında bulunan kemik bölge genellikle çok incedir. Hatta sfenoid sinüsün tavanım oluşturan kemik yapı çoğu zaman İmm.den daha incedir ya da yoktur. Aynı zamanda sinuslan döşeyen mukozal yapıların venöz drenajı da intakraniyal venöz sinuslara
olmaktadır. Bu sinusların ve hücrelerin enfeksiyonları (otit media, mastoidit, sinüzit v.s) bu nedenlerden dolayı intrakraniyal yayılım için tehlike arzeder.
Meninksler
Kraniyumun içinde MSS'yi çepeçevre saran meninksler dura mater, araknoid membran ve pia mater olmak üzere üç tabakadan oluşmuştur. Bu tabakalar birbirleriyle bitişiktir. En dış tabakayı oluşturan dura mater özellikle kafakaidesinde ve suturlar boyunca güçlü olmak üzere kafatasına yapışıktır. Fibroblastlar ve bol miktarda ekstrasellüler kollagenden oluşmuş olan bu membran, eksternal karotid arterden kanlanır. Beşinci kraniyal sinir tarafından duyusu alınan dura mater kemiğe bitişiktir ve intrakraniyal venöz sinusların oluşumuna katılır; intrakraniyal büyük bölmeleri yapar. Dura mater içeri doğru araknoid membran ile devam eder. İkisi arasında ne mutlak ne de potansiyel mesafe vardn\ İki tabaka kendilerine ait sınır hücre dizimleri ile ayrılır. Subdural olarak yerleştiği ifade edilen lezyonlar araknoid membramn diziliminin üzerinde, dural sınır hücre diziliminin iki sırası arasında gelişebilmektedir. Araknoid mater, şeffaf, bol golgi ve mitokondrili, büyük oval çekrdekli hücre dizilimidir, ¡çeri doğru trabeküler uzantılar veren araknoid membran büyük kraniyal yapıların, fissur ve sulkusların üzerini de aynı şekilde örter. Pia ile arasında oluşan bu mesafede beyin omurilik sıvısı (BOS) dolanır. Serebral kan damarları da burada seyreder. Beyinin yüzeyindeki yassılaşmış fibroblastlar pia materi oluşturur. Bu hücreler trabeküler hücreler ile birliktedir ve hatta subaraknoid mesafedeki damarları da çevreler.

Merkezi Sinir Sisteminin Savunma Mekanizması

iLK YARDıMDA iLK ADıM-online tıbbi makale çeviri

iLK YARDıMDA iLK ADıM-online tıbbi makale çeviri
iLK YARDıMDA iLK ADıM
1- Ciddi bir şekilde yaralanmış bir şahısla karşılaşıldığında ilk yapılacak işler.
a. Solunum yolu:Yaralının solunum yolunun dil, salgı ve yabancı bir cisim tarafından tıkalı olup olmadığını kontrol edin.
b. Solunum: Nefes alıp almadığını kontrol edin. Şayet almıyorsa suni solunum yaptırın.
c. Dolaşım: Hastanının nabzının atıp atmadığını kontrol edin, şayet atmıyorsa akciğer-kalp canlandırması (masaj) yaptırın. Bu esnada kanama olup olmadığını kontrol edin
2- Eğer ciddi bir kanama varsa, zehirli bir madde yutmuşsa kalbi veya solunum durmuşsa her geçen saniye çok değerlidir. En kısa zamanda ilgili bir hekime yetiştirin.
3- Yaralıların büyük bir kısmı bulundukları yerden dikkatlice hekime götürülebilirler. Şayet hastanın, nakli (ona gelecek daha büyük tehlikeden koruyacaksa) ciddi bel ve boyun yaralanmalarında hastayı hareket ettirmek hayati önem taşımaktadır.
4- Hayatla ölüm arasındaki süre genellikle çok kısa olduğundan öncelikle şu sıra izlenebilir.
- Hastayı sakin bir şekilde yatırın.
- Eğer hasta kusuyorsa ve boynunda kırık tehlikesi yoksa tıkanmaya engelolmak için başını bir tarafa çevirin.
- Hastayı battaniye veya bir örtü ile sıcak tutun. Fakat onu aşırı derecede örtme ve harici bir ısıya maruz bırakmayın.
5- ilkyardım yaparken başka birisinin hekim ve ambulans çağırmasını sağlayın. Hekime hastanın durumunu anlatın. Kendisi veya ambülans gelinceye kadar nelerin yapılmasının gerektiğini sorun.
6- Hastayı acı vermeyecek şekilde muayene edin. Anı hareketten veya vereceği acılardan korumak için elbisesini yırtın. Yanık yoksa üzerindeki giyecek parçalarına dokunmayın.
7- Soğukkanlılığınızı muhafaza ederek hastanın moralini yükseltin. Serin soğukkanlılığınız, hastanın korkusunu ve panik durumunu yatıştırır. Ona herşeyin kontrol altında olduğu inancını verin.
8- Yarım ve tam şuur kaybı olan bir şahsın yüzüne su serpmeyin. Dökülen su nefes borusuna kaçabilir ve boğulmaya sebep olur. Şuur kaybı olan bir şahsı ayağa kaldırmaya, tokatlayarak veya sarsarak uyandırmaya çalışmayın.

GEBELİK ve DOĞUM-ingilizce-tibbi-makale-çeviri

GEBELİK ve DOĞUM-ingilizce-tibbi-makale-çeviri
Evrenin devamlılığı ve canlıların evrimi ve üremesinde doğanın dişi yapısı ve üretkenliği esastır.İnsan faktöründe de annelerin bu devamlılığı sağlamaktaki temel görevi yadsınamaz. Nesillerin devamlılığında bu görevin çok büyük yükümlülüğü anne adaylarının omuzları üzerindedir. Çocuk doğurma ve annelik duygusunu
arzulama tüm kadınların içgüdüsel bir niteliğidir. Bunun da soyunun devamlılığı için temel kriter olduğu aşikardır. Normal şartlarda gebelik dönemi ve doğum olayı fizyolojik bir süreçtir. Bu süreç çok nadir durumlarda fizyolojik (doğal) süreç dışına çıkarak patolojik boyutlara ve anne ile bebek hayatı üzerine risk oluşturacak sapmalara dönüşebilmektedir.

Anne adayının özellikleri

En ideal gebelik planlanmış gebeliktir. Bebek planlayan anne adayının muayenesi yapılmalıdır. Hem jinekolojik hem de dahili muayenesi ve laboratuvar tetkikleri önemlidir.

Jinekolojik olarak;
PAP smear yapılmalı, rahim ve yumurtalıklarının durumları değerlendirilerek çocuk doğurmaya bir engel olup olmadığı araştırılmalıdır.

Dahili olarak;
Gerekli laboratuvar tetkikleri yapılarak tüm sistemler muayene edilmeli ve gebelikte ortaya çıkabilecek komplikasyonlar açısından sağlıklı bir anne adayı olup olmadığı saptanmalıdır. Anne adayına gebeliğe hazır olduğu saptanması durumunda FOLİK ASİT (400 mikrogram/gün) başlaması önerilmelidir. Folik asit tedavisine gebeliğin 10. haftasına kadar devam edilmelidir. Bunun, fetusu; spina bifida, anensefali, ensefalosel gibi NÖRAL TÜP DEFEKTLERİ hastalıklarından %50 oranında koruduğu bilimsel olarak bilinmektedir.

Gebelik süreci-online medikal tıbbi makale çeviri

Gebelik süreci-online medikal tıbbi makale çeviri

Gebelik süreci
İnsanoğlunun anne karnındaki yaşam süreci 40 haftadır. Bu 40 haftalık sürecin başlangıç tarihi, gebelikten önceki son adet tarihinin 1. günü olarak kabul edilmektedir. Ancak bu tarihin anlamlı ve kabul edilebilir olmasının en önemli kuralı düzenli adet periyodlarının olmasıdır. Düzenli adet görmeyen ve 2-3 ayda bir adet kanamaları olan anne adaylarının son adet tarihlerinin kesin olarak bilinmesi bile ilerleyen haftalarda anne karnındaki bebeğin (fetusun) gerçekten kaç haftalık olduğu konusunda şüphelere ve yanlış değerlendirmelere
neden olabilmektedir. Annenin düzenli adet kanamalarının olması ve son adet tarihini kesin olarak bilmesi durumunda bebeğini hangi tarihte doğuracağını hesaplamak (beklenen doğum tarihini belirlemek) mümkündür.
Bu hesap Neagale formülü ile şöyle hesaplanmaktadır: Günlere artı 7 eklenir, aylardan eksi 3 çıkartılır ve yıllara artı 1 eklenir. Eğer son adet tarihi ayın 24.gününden sonrası olduğunda ve 7 gün ilave edildiğinde beklenen doğum günü gelecek ayın günlerine sarkacağından aylardan eksi 3 yerıne eksi 2 çıkartılır. 01-02-03 aylarına tekabül eden adet tarihlerınde ise yıl tarihine artı (+) 1 uygulanmaz.

İlk üç ay (1.Trimester)
Son adet tarihinden yaklaşık 15 gün sonra yumurtalıklardan genelde 1 adet yumurta içeren folikül kisti gelişerek çatlar ve içindeki yumurtayı annenin karın boşluğuna bırakır. Bu yumurta tuba uterina dediğimiz kanalın alt ucundaki süpürgemsi yapı (fimbrialar) tarafından içine alınır ve burada cinsel ilişki ile annenin tüpüne ulaşmış spermlerle karşılaşır. Sadece 1 spermin yumurta hücresi içine girmesi ile döllenmiş yumurta (ZİGOT) oluşur. Bu iki hücrenin bölünerek hücre sayısı artarken rahim içine doğru yolculuk devam eder ve blastokist dediğimiz 8-16 hücreli formattaki EMBRİYO, rahim içinde oluşmuş yumuşak dokunun (endometrıum -desidua) içine yerleşir ve anne dokularından beslenerek hücre sayısını arttırır ve anne ile kendisi arasında beslenmesini sağlayacak plasentayı (çocuk eşi) ve kendi organ sistemlerini geliştirmeye başlar. 8 hafta boyunca ORGANOGENEZ dediğimiz tüm organların ve sistemlerin oluşum süreci devam eder. 8. hafta sonunda embriyo tüm sistemleriyle oluşmuş küçük bir insan modelidir. Embriyonun bu dönemi, yani son adet tarihinden itibaren 2. hafta ile 8. hafta arasındaki 6 haftalık süreç bebeğin organ ve sistemlerinin geliştiği zaman dilimidir. Dış etkenlere karşı en hassas dönemdir.

DEPRESYON,BAŞ AGRISI VE MiGREN-online tıbbi makale çeviri

DEPRESYON,BAŞ AGRISI VE MiGREN-online tıbbi makale çeviri

DEPRESYON
Reaktif ve endojen olmak üzere iki türlüdür. Reaktif depresyon; kayıplar, felaketler ve hastalıklar neticesinde görülür. Endojen depresyon sebebi fizyolojik olarak kabul edilmektedir. Sevilen birisinin ölümünde görülen depresyon normal bir cevaptır. Sebepsiz görülen depresyon veya sebebi olsa bile çok aşırı olursa, ruh hastalığı olarak kabul edilir. Depresyonda düşünme bozukluğu olmayabilir. Bazı hastalarda hezeyanlar ve çevreden kopmanın diğer alametleri görülür. Endojen depresyon çeşitlli şekillerde ortaya çıkar. Ajitasyonlu depresyon denilen melankolide, kıymetsizlik hisleri ve ümitsizlik olduğu halde, hasta konuşkan ve hareketlidir. Manik-depresif psikozda, depresyon safhasında hasta bitkin, ümitsiz ve hezeyanlıdır. Endojen depresyonlar ile ağır seyreden reaktif depresyonların tedavisi psikiyatristlerce yapılır, hastaya antidepresan sakinleştirici ilaçlar verilir. Hasta yakınları tam bir sevgi, ilgi ve şefkat göstermeli ve asla paniğe kapılmamalıdırlar.
BAŞ AGRISI, MiGREN
Baş ağrısının çeşitli sebepleri vardır. Başlıca sebepleri; uykusuzluk, zihin yoğunluğu, asab bozukluğu, havasıziık (oksijen azlığı), başın maruz kaldığı darbeler, iltihaplar, ateşli hastalıklar, menenjit, anıtansiyon yükselmesi, zehirlenmeler, güneş çarpması veya yüksek ısıya maruz kalma sayılabilir. Baş ağrısının çaresi, sebebinin ortadan kalması, yani tedavidir. Uykusuzluk, yorgunluk, asab bozukluğu gibi sebeplerle olan baş ağrısına karşı alına, şakaklara ve enseye nane yağı sürülüp masaj yapılmalıdır. Müzmin baş ağrıları; asabiyet, iltihap, yüksek tansiyon, beyin damarları tıkanıklığı, göz hastalıkları, beyin tümörleri gibi sebeplerden kaynaklanır. Tedavisi gerekir. Yarım baş ağrısı olarak da bilinen migrenin başlıca sebepleri; stres, ergenlik, adet zorlukları, menopoz, asap bozuklukları olarak sayılabilir. Kahve, çay, alkollü içecekler yasaktır. Sebze ve meyveye ağırlık verilmeli, yumurta, turşu, av hayvanı, hamur işi, salata, peynir, kızartma, baharat, kaymak ve tereyağı yememelidir. Akupuntur ile tedavi çok başarılı olmaktadır. Migrene karşı çörek otu toz haline getirilir ve enfiye gibi buruna çekilir. Veya nohut büyüklüğünde sarısabır yutulur.

ÖRNEKLEME VE RANDOMİZASYON tıbbi istatistik

ÖRNEKLEME VE RANDOMİZASYON

Araştırmanın amacı, bir gruptaki gozlemlerden topluma genelleme yapabilmektir. Orneğin yeni bir antihipertansif ilacın etkinliğini tum hipertansiflerde denemek olası değildir. Bu amacla yapılan bir araştırmada bir grup hipertansif hasta uzerinde bu ilacın etkisi denenir ve sonuclar genellenir; yani “bu

ilac hipertansif hastalarda kan basıncını duşurmede etkilidir (ya da değildir)” denir. Calışmaya alınan deneklerin oluşturduğu gruba orneklem (sample), bu grubun temsil ettiği topluma evren (population) adı verilir. Yukarıdaki ornekte calışmaya alınan hipertansif hastalar orneklemi oluşturmaktadırlar. Bu calışmanın temsil ettiği evren ise tum hipertansif hastalardır. Bir calışmanın sonucları, yalnız calışma ornekleminin temsil ettiği evrene genellenebilir.

ÖRNEKLEME

Bir yıl boyunca Ankara’da hastaneye yatan hastaların tanılara gore dağılımını oğrenmek istiyorsak, en doğru sonuc tum hastane kayıtlarının toplanmasından elde edilir. “Tum hastane kayıtları” evreni oluşturur. Ama tum evreni bir calışmaya almak zaman ve para acısından altından kalkılabilecek bir şey değildir. O nedenle tum evreni temsil eden bir grup alıp, orneklem oluşturmak ve bu orneklemdeki deneklerin verilerini evrene ekstrapole etmek daha ekonomik olur. Bunun doğru olabilmesi icin orneklemin evreni doğru temsil etmesi gerekir. Bu nedenle orneklemdeki deneklerin evrenden rastgele (random) olarak secilmesi gerekir. Orneğin, yukarıdaki calışma icin Ankara’daki tum universite hastanelerinin kayıtlarının alınması yanıltıcı olabilir, cunku diğer hastanelerle karşılaştırıldığında universite hastanelerine tanı ve tedavisinde daha cok sorun olan hastalar yatmış olabilir. Boyle bir orneklemden elde edilecek sonuclar tum evrene genellenirse, hata yapılır. Ornek 13’teki calışmadan “Bu ilac Behcet hastalığında yararlıdır” sonucunu cıkarmadan once, orneklemin evrenden iyi secilip secilmediğini araştıralım. Orneklemdeki hastalarda deri tutulumunun hakim olduğu ve eklem ve goz tutulumunun nadir olduğu kestirilebilir. Bu nedenle bu calışmadaki orneklemin “Behcet hastaları” evrenini iyi temsil etmediği anlaşılabilir. Bu calışmanın sonuclarının genellenebileceği evren “Behcet hastaları” değil “Deri tutulumu olan Behcet hastaları”dır. Cunku ornekleme girecek hastalar “Tum Behcet hastaları” evreninden rastgele secilmemişlerdir. Calışmalar icin orneklem oluştururken, bazı randomizasyon yontemlerinin uygulanması gerekir. Orneklem secimi icin kullanılan başlıca dort yontem vardır: basit rastgele ornekleme, sistematik ornekleme, tabakalı ornekleme ve kume (cluster) tipi ornekleme. Bu dort yontemin nasıl olduğunu anlamak icin aşağıdaki ornekteki calışmayı ele alacağız.

Basit rastgele örnekleme

Her yatış dosyasının 1’den 12000’e kadar numaralandığını varsayalım. Basit rastgele (random) orneklemede ceşitli istatistik kitaplarındaki rastgele sayılar tablosundan ya da bilgisayarlardaki ornekleme modullerinden yararlanarak 1000 tane sayı belirlenir ve dosya numarası bu 1000 sayının icinde olan hastalar, ornekleme alınır.

Sistematik örnekleme

Bu yontemde evren genişliği (evrendeki denek sayısı), orneklem genişliğine (orneklemdeki denek sayısı) bolunerek elde edilecek rakam kullanılarak, ornekleme alınacak denekler belirlenir. Orneğin 12000/1000 = 12 olduğu icin once 1’den 12’ye kadar olan rakamlardan biri rastgele secilir. Orneğin bu rakam 5 olsun. Kayıt numarası 5 olan dosya ornekleme secilir. Daha sonra kayıt numarası 5+12 = 17 olan, 17+12 = 29 olan, ... diğer dosyalar secilerek, 1000 denekli orneklem tamamlanır.

Tabakalı örnekleme

Tamamen rastgele secim bazen sakıncalı olabilir. Orneğin her yaş grubundan hastalara ait dosyaların ornekleme alınması isteniyorsa, rastgele secim yapıldığında, bazı yaş gruplarından dosyalar secilmemiş olabilir. Tabakalı orneklemede, orneklem secimine başlamadan once, evren, belirlenmiş ozellikler acısından tabakalara ayrılır ve her tabakadan rastgele secim yapılır. Yaş dışında, cinsiyet, hastalığın şiddeti ya da evresi, suresi gibi ozellikler de tabakalı ornekleme icin sıklıkla kullanılır. Orneklemde olculecek değişkenin ozelliklerine uygun tabakalandırma kriterleri secilmelidir. Aksi halde fazla tabaka kullanma nedeniyle orneklem cok genişler. Orneğin anemi prevalansının araştırıldığı bir kesitsel calışmada hemoglobin değerlerini etkileyen yaş ve cinsiyet acısından tabakalandırma yapılması gereklidir. Orneklemin yaş ve cinsiyet acısından evrene benzemesi boylece sağlanabilir. Tabakalandırma yapılmadan tamamen rastgele secilen bir orneklemde bir cinsiyetin, ya da yaş grubunun daha fazla bulunması gibi istenmeyen durumlar ortaya cıkabilir. Tabakalı orneklemede goz onune alınması gereken bir konu, orneklem seciminden once evrene ait bazı ozelliklerin bilinmesi gerekliliğidir. Tablo 1 incelendiğinde, anemi prevalansı calışmasına alınan deneklerin %40’ının erkek, %60’ının kadın olduğu, ayrıca deneklerin %35’inin 60-79 yaş grubunda olduğu gorulmektedir. Oysa evrende erkek-kadın dağılımı eşit ve 60-79 yaş grubundakilerin oranı %15’tir. O halde orneklemde evrene gore daha fazla oranda kadın ve daha fazla yaşlı denek vardır. Bu nedenle hem erkek denekler grubu, hem de tum grup icin ortalama Hb değeri olması gerekenden daha duşuk olarak bulunmuştur. Bunun nedeni ya tabakalı ornekleme yonteminin kullanılmamış olması ya da her tabakaya duşecek denek sayısını belirlerken, evren oranlarının dikkate alınmamış olmasıdır. Yeniden Ornek 14’e donersek, hastane yatış kayıtları mevsime gore dort tabakaya ayrılıp, daha sonra her mevsimdeki yatış dosyalarından 250’şer tanesi ornekleme secilirse, farklı mevsimlerde yatan hastaların ozellikleri acısından rastgele orneklemeye gore evreni daha iyi temsil eden bir orneklem oluşturulmuş olur.

Küme tipi örnekleme

Bu ornekleme yonteminde once evren, kume (cluster) adı verilen altbirimlere bolunur. Daha sonra her kumedeki tum denekler, ya da diğer randomizasyon yontemlerinden birine gore secilen denekler ornekleme alınır. Orneğin cok merkezli calışmalarda her merkez bir kumeyi oluşturur. Her merkezden hangi bireylerin ornekleme secileceği ise başka bir yonteme gore belirlenebilir. Ornek 14’te hastalık sıklıklarının mevsimlere gore farklılık gostermesi nedeniyle, ornekleme her mevsimden hastaların alınması daha doğru olacaktır. Bunu sağlamanın bir yolu tabakalı ornekleme yontemidir. Alternatif olarak kume tipi ornekleme de kullanılabilir. Once 12000 hastane yatış kayıtları aylara gore 12 kumeye ayrılıp, daha sonra bu 12 kume icinden her mevsimden birer ay olmak uzere Ocak, Nisan, Temmuz ve Ekim aylarında yatanlar ornekleme alınmaya aday olarak secilebilir. Her aydaki yatış sayısı aşağı yukarı eşitse, 12000 yatışın 4000’i bu aylarda gercekleşmiş olmalıdır. Bu sayı hala istediğimiz orneklem genişliği olan 1000’den fazla olduğuna gore bu hastalar arasından dortte birini secmemiz gerekir. Bu kez her aydaki yatış kayıtları haftalara gore dorder kumeye ayrılıp, Ocak ayının ilk haftası, Nisan ayının ikinci haftası, Temmuz ayının ucuncu haftası ve Ekim ayının dorduncu haftasında yatan tum hastaların dosyaları, ornekleme alınabilir. Bu şekilde secilen orneklemde yaklaşık 1000 denek bulunması umulabilir. Eğer ceşitli altkumelere ayrıldığı halde istenen denek sayısından daha fazla denek kalıyorsa, denek sayısı rastgele ya da tabakalı ornekleme yontemleri ile istenen orneklem genişliğine indirilir. Kume tipi ornekleme, kamuoyu araştırmalarında sıklıkla kullanılır. Orneğin bir şehirdeki 20 semtten beşi secilir. Bu beş semtin her biri bir kumedir. Tum kumelerdeki bireylerin hepsi calışmaya alınabileceği gibi, her semtteki sokaklar ve her sokaktaki evler de altkumeleri oluşturabilir.

Tum bu orneklem secim yontemleri, evreni iyi temsil edecek bir orneklemin secilmesinden başka, klinik calışmalarda deneklerin tedavi ya da plasebo gruplarından hangisine alınacağını belirlemek icin de kullanılabilir.

RANDOMİZASYON

Paralel duzende yapılan bir calışmada once hastalar calışmaya alınma olcutleri acısından değerlendirilir. Olcutlere gore uygun olmayan hastalar calışma dışı bırakılır. Uygun hastalar ise tedavi gruplarından birine alınır. Hastalara verilecek tedavinin secilme yontemi yapılacak calışmanın sonuclarının guvenilirliği acısından cok onemlidir. Tedavi seciminin araştırıcının insiyatifinde olmasının onemli sakıncaları vardır. Orneğin yeni ve etkinliği pek de bilinmeyen bir antidepresif ilacın plaseboyla karşılaştırıldığı bir calışmada araştırmacılar bilincli ya da bilincsiz olarak, depresyon bulgularının ağır olduğu bir hastalarda ilacı, hafif olduğu hastalarda plaseboyu secebilir. Boylece ilac grubunda ağır depresyonlu, plasebo grubunda hafif depresyonlu hastalar yer alacağı icin elde edilecek sonuclar ilac aleyhine olabilir. Bu nedenle hastaların calışma gruplarına seciminin rastgele olmasının sağlanması gerekir. Bunu sağlayan yontemlere randomizasyon adı verilir. Randomizasyon, hastaların tedavi gruplarına secilmesinde bilincli ya da bilincsiz olarak yapılan “manipulasyon”ları engeller. En kolay randomizasyon yontemi basit randomizasyondur. Orneğin hastalara verilecek tedavinin yazı-tura ile belirlenmesi bir basit randomizasyon yontemidir. Bu yontemle hastaların prognostik etkenler acısından durumları dikkate alınmadığı halde, ozellikle hasta sayısı fazla tutulduğunda genellikle dengeli dağılım sağlanabilir. Hasta sayısı az olduğu zaman basit randomizasyonla bile gruplar arasında dengesizlik olabilir. Hasta sayısı arttıkca, gruplar arasında dengesizlik olma olasılığı azalır. Hasta sayısının az olduğu bir calışmada basit randomizasyon tek başına dengesizliğin azaltılmasında yeterli olmayabilir. Bu durumda randomizasyona şu iki yontemden biri ya da her ikisi birlikte eklenmelidir:

• Tabakalandırma

• Bloklama

Ornek 16’daki araştırmada, araştırmacı once hastaları bir ya da daha cok prognostik etkene gore sınıflandırır (tabakalandırır), daha sonra her tabakaya baştan belirlenmiş (ve genellikle eşit) sayıda hasta girecek şekilde hastaları secer (bloklar). Orneğin her iki erkek hastadan birini bir gruba, diğerini diğer gruba sececek şekilde bir randomizasyon şeması kurar ve kadınları da aynı şekilde secerse, calışma grupları cinsiyete gore tabakalandırılmış ve ikili gruplar halinde bloklanmış olur. Orneğin ilk erkek hastayı yazı-tura ile Agrubuna sectikten sonra gelen erkek hasta zorunlu olarak B grubuna alınır. Ucuncu erkek hastada yine yazı-tura ile ilac secimi belirlenir. Aynı işlem kadınlar icin de benzer şekilde yapıldığında, tabakaların birleştirilmesi ile gruplar kendiliğinden dengeli olur. Yazı-tura yerine istatistik kaynak kitaplar ya da bilgisayarlardan elde edilebilecek rastgele sayılar tablosundan yararlanarak da randomizasyon yapılabilir. Tablo 2’de cinsiyetin tabaka değişkeni olduğu ve blokların ikişer kişiden oluştuğu bir randomizasyon şeması goruyorsunuz. Blok I’de ve II’de ikişer erkek, blok III ve IV’de ikişer kadın yer almaktadır. Her bloktaki hastaların biri ilac grubuna, diğeri ise plasebo grubuna secilmiştir. Boylece iki grubun cinsiyet acısından benzer olması sağlanmıştır. Tablo 2’deki

randomizasyon şemasına gore ilk erkek hastaya ilac, ikinci ve ucuncu erkek hastaya plasebo, dorduncu erkek hastaya ilac verilecektir. Tabakalandırmaya mutlaka bloklama da eşlik etmelidir. Aksi takdirde basit randomizasyon ile bloklama yapılmadan yapılan tabakalandırma arasında, gruplar arası dengenin sağlanması acısından fark yoktur. Ama tabakalandırma olmaksızın bloklama yapılabilir. Orneğin tek amac gruplarda hasta sayısının eşit olması ise, tek başına bloklama yeterlidir. Birden cok ozellik acısından da tabakalandırma yapılabilir. Kac adet tabakalandırma değişkeni kullanılacağının seciminde tedaviye yanıtı etkileyen prognostik etkenlerin (ya da kontrol değişkenlerinin) araştırmacı tarafından, henuz araştırma başlamadan belirlenmesi onemlidir. Prognostik etkenlerin neler olduğu ya literaturdeki bilgilere dayanarak, ya da araştırmacının deneyimlerine dayanarak secilmelidir. Ornek 17’deki calışmada uygulanacak tabakalandırmada ozen gosterilmesi gereken konu, her tabaka değişkeninin nasıl kategorize edileceğidir. Ornek 16’da “cinsiyet”in iki adet kategoriden oluşacağında kuşku yoktur. Ancak yaş, vertebra sayısı gibi sayısal değişkenler icin tabakaların kategorilerinin

araştırmacı tarafından belirlenmesi gerekecektir. Eğer gereğinden fazla kategori kullanılırsa, araştırmaya alınacak hasta sayısının cok artması ve buna rağmen gruplar arası dengenin tam olarak sağlanamaması gibi sakıncalar ortaya cıkabilir. Orneğin “yaş” tabakasının kategorileri “0-4, 5-9, 10-14, 15-19, ...” gibi beşer yıllık ve “vertebra sayısı” tabakasının kategorileri “1-3, 4-6, 7-9, ...” gibi ucer vertebra olarak belirlenirdiğini ve “skolyoz nedeni”nin ise “doğumsal, edinsel” olarak iki kategoriden oluştuğunu varsayalım. Operasyon bolgesindeki vertebra sayısı “7-9” grubuna giren 6 yaşında (yani 5-9 yaş grubuna giren) doğumsal skolyozu olan bir hasta desmopressin grubuna alındığında, plasebo grubuna da vertebra sayısı ve yaşı benzer olan doğumsal skolyozlu bir hastanın alınması gerekecektir.

Aksi takdirde gruplar, prognostik etkenler acısından dengeli olmayacak ve tabakalandırma işe yaramamış olacaktır. Ote yandan tabakaların kategorilerinin fazla geniş olması da sakıncalıdır. Orneğin “vertebra sayısı” tabakasının kategorileri “1-10 ve >10 vertebra” olarak belirlenirse, 2 vertebraya mudahele yapılacak bir hastayla 10 vertebraya mudahele yapılacak bir hasta aynı kategoride ele alınacak ve kanama miktarına vertebra sayısının etkisi acısından bu iki hasta arasında fark olmadığı

varsayılacaktır. Hem tabaka sayısı, hem de tabakalardaki kategori sayısı arttıkca araştırmanın yurutulmesi ve grupların dengesinin sağlanması gucleşir. Bu nedenle prognostik etkisi belirgin olmayan değişkenlere gore tabakalandırma yapılmasından kacınılması uygun olur. Aynı şekilde tabakaların kategorilerinin alt ya da ust sınırlarının belirlenmesinde de prognostik acıdan aralarında fark olduğu varsayılan sınırlar secilmelidir. Orneğin alt solunum yolu infeksiyonu gelişmesinde yaşın etkisine gore grupların benzerliğini sağlamak icin hastaların “45’in altında - ustunde” olarak iki kategoriye ayrılması yeterli olacaksa “20-24, 25-29, 30-34, ...” gibi dar kategoriler oluşturmaya gerek yoktur. Tabakaların kategorilerinin eşit genişliklerde olması gerekmez. Orneğin ozellikle ilk yaşta ve 60 yaşından sonra daha ağır seyreden ve bu nedenle ilaca yanıt acısından bu yaş gruplarında farklı seyir gosteren bir hastalık icin yaş acısından tabakalandırma yapılacağı zaman kategoriler “0-1 yaş, 2-20 yaş, 21-60 yaş ve >60 yaş” olarak belirlenebilir. Onemli olan kategorilerin alt ya da ust sınırlarının, hastaları prognoz acısından farklı olan gruplara ayırmasıdır. Tekrar skolyoz cerrahisi orneğine donersek, araştırmacı tarafından yaşın “<20,>49” olarak uc kategoriye, vertebra sayısı tabakasının “1-5, 6-10 ve >10” olarak uc kategoriye ve “skolyoz nedeni”nin ise “doğumsal, edinsel” olarak iki kategoriye ayrıldığını duşunelim. Bu durumda bu uc prognostik etken acısından 3 X 3 X 2 = 18 kombinasyon olacaktır (Tablo 3). Gorulduğu gibi “<20>ş, 6-10 vertebra sayısı ve doğumsal skolyoz” ve “20-49 yaş, 6-10 vertebra sayısı ve doğumsal skolyoz” tabakalarında desmopressin ve plasebo gruplarında hasta sayıları eşit değildir. Buna bağlı olarak grupların tam dengeli olmadığı soylenebilir. Bazı gruplarda hem desmopressin, hem de plasebo gruplarında hasta olmaması grupların dengesi acısından sakınca yaratmaz. Calışma suresince bu 18 kombinasyondan bazılarına uygun hastaların bulunmamasının gorulmemesi tabakalandırma ve bloklama icin bir engel değildir. Orneğin hem desmopressin, hem de plasebo grubunda 20 yaşından kucuk, 1-5 vertebraya mudahele yapılacak edinsel skolyozu olan hasta olmaması sorun oluşturmaz. Onemli olan toplam 18 altgruptaki hasta sayılarının desmopressin- plasebo gruplarında eşit olmasıdır. Ancak her şeye rağmen tum prognostik etkenler acısından gruplar arasında denge tam olarak sağlanamayabilir.

TABAKALI ANALİZ

Calışma gruplarının prognostik etkenler acısından dengeli olmasını sağlamanın en guvenilir yolu tabakalı randomizasyondur. Ancak kimi zaman araştırmaya başlarken prognostik onemi olmadığı sanılan bir etkenin araştırma sırasında ya da araştırmanın yurutulmesi bittikten sonra prognostik oneminin olduğu ve bu ozellik acısından grupların dengeli olmadığı anlaşılabilir. Orneğin araştırmanın başlangıcında henuz bilinmeyen bir etkenin prognostik onemi olduğu, araştırma henuz devam ederken ya da bittikten sonra başka araştırma grupları tarafından gosterilebilir, ya da daha sıklıkla araştırmaya başlamadan once yapılan literatur taramasının yetersiz olmasına bağlı olarak, başlangıcta yapılan randomizasyonda bu etkene gore tabakalandırma yapılmamış olabilir. Bu durumda prognostik etkenlerin dengesizliğinin cozumunde kullanılabilecek bir yontem, analizi tabakalandırmaktır. Tabakalı analiz, calışma grupları icindeki prognostik etkenler acısından homojen altgrupların analizinin ayrı ayrı yapılmasıdır. Bu yontemle calışmanın gucu azalır, ama ciddi denge sizlik nedeniyle işe yaramayacak bir calışmada yapılması gereken budur. Tabakalı analizin nasıl yapıldığını Ornek 18’deki calışmada inceleyelim. Tablo 4’ten Tablo 9’a kadar yer alan tablolarda Ornek 18’deki calışmadaki verilere ilişkin capraz tablolar gorulmektedir. Beta-bloker grubunda 21, kalsiyum antagonisti grubunda 30 hastanın MI gecirdiği gozleniyor ve ki-kare analizi ile beta-bloker grubundaki MI oranının kalsiyum antagonisti grubundan istatistiksel olarak onemli derecede az olduğu goruluyor (p=0.03) (Tablo 4). Ancak gruplardaki hastaların cinsiyetlere gore dağılımının farklı olduğu goruluyor. Beta-bloker grubunda 10 erkek, 30 kadın, kalsiyum antagonisti grubunda 30 erkek, 10 kadın var (p<0.001)>ı cinslerde ilacların etkilerinin farklı olabileceği, ya da verilen ilac ne olursa olsun farklı cinslerde hastalığın seyrinin farklı olabileceği gibi sorular akla geliyor. Gercekten de iki farklı tedavi grubundaki hastalar cinsiyet ve prognoz arasındaki ilişki acısından incelendiği zaman her iki ilac grubunda da erkeklerde MI oranının daha yuksek olduğu saptanıyor (erkeklerde p=0.04, kadınlarda p<0.001)>ının duşuk olmasının nedeni ilacın daha etkili olması mıdır, yoksa bu grupta hastalığın daha kotu seyrettiği anlaşılan cinsten, yani erkeklerden daha az hasta bulunması mıdır? Acaba her iki tedavi grubundaki hastaların cinsiyet acısından dağılımı benzer olsaydı, sonuc yine beta-bloker lehine mi bulunacaktı? Bu sorunun cozumu

icin tabakalı analiz yontemi kullanılabilir. İnfarktus oranlarının, tedaviye yanıt ya da hastalığın seyri acısından farklı olan altgruplarda, yani erkeklerde ve kadınlarda tedavi gruplarındaki ayrı ayrı incelenmesi grupların cinsiyet acısından dengesiz olmasının neden olduğu yorumlama gucluğunu ortadan kaldıracaktır. Gercekten de hem erkeklerde (p=0.41) (Tablo 8), hem de kadınlarda (p=0.46) (Tablo 9) hangi ilac kullanılırsa kullanılsın, prognozun farklı olmadığı gorulmektedir. Bu ornekte olduğu gibi calışma bittikten sonra altgrupların belirlenmesine “sonradan-tabakalandırma” (post-stratification) adı verilir. Ceşitli etkenlerin prognostik oneminin derecesinin belirlenmesinde sonradan-tabakalandırma yararlıdır, ancak bu yontemde iki sorun vardır:

• Calışmanın gucu azalır ve bazı tabakalarda hasta sayısı cok az olacağı icin istatistik analiz sonucları guvenilir olmayabilir.

• Gruplararası karşılaştırma sayısı artacağı icin “istatistiksel onemlilik enflasyonu” riski vardır.

Yeri gelmişken calışmanın gucu ya da istatistik analizin gucunu ne anlam geldiğini acıklamakta yarar var. Orneğin iki ilaca yanıtın incelendiği bir araştırmada, iki grupta tedaviye yanıt oranı arasında fark olduğu varsayımı araştırmada toplanan verilere dayanarak test edilir ve analiz sonucunda genellikle herkesin cok aşina olduğu bir p değeri elde edilir. P değeri, kabaca iki grup arasında gercekte fark olmadığı halde, şans eseri olarak fark varmış gibi sonuc elde edilmiş olması olasılığıdır. Orneğin bir ilaca yanıt oranı %45, diğer ilaca yanıt oranı %60 ve analiz sonucunda hesaplanan p değeri 0.12 ise, iki ilac arasında gozlenen bu farkın tamamen tesadufi olma olasılığı %12’dir. Ya da daha doğru bir anlatımla, bu araştırma aynı sayıda hasta ile ve aynı koşullarda 100 kez yapılsa, iki ilac arasında 12 araştırmada fark bulunamayacak, 88’inde fark bulunacaktır. Ote yandan gercekte fark olduğu halde, yapılan araştırmadan elde edilen verilerin analizi ile fark olmadığı gibi bir hata da yapılabilir. Bir calışmanın gucu, gercekte fark olduğu zaman bunun istatistik analizle de gosterilebilmesi, yani saptanabilmesi olasılığı olarak tanımlanabilir. Orneğin bir calışmanın gucunun 0.85 olması, bu calışma ile eğer gercekte de fark varsa bunun %85 olasılıkla saptanabileceği anlamına gelir. Bu araştırmanın analizini 6 tane capraz tablo ile yapabildik (Tablo 4-9). MI gecirmeyi onleme etkisi acısından beta-bloker ve kalsiyum antagonisti arasında fark olup olmadığı amacıyla yapılan calışmaya 80 hasta alındığı halde erkekler (n=40) ve kadınlar (n=40) olmak uzere altgruplarda analiz yapıldığı icin (yani daha az sayıda hasta ile analiz yapıldığı icin) calışmanın gucu onemli derecede azaldı. Eğer araştırmanın başlangıcında cinsiyetin prognoz uzerine etkisi olabileceği ongorulse ve buna gore hastalar tabakalandırılarak randomize edilseydi, 80 hastayla yapılmış olan bu araştırmadaki istatistik analizin gucune, aşağı yukarı 40 hasta ile yapılacak bir calışmayla ulaşılabilecekti. Tabakalı analizin tek sakıncası calışmanın gucunun azalması değildir. İstatistikte genel ilke olarak mumkun olan en az sayıda analiz ile inceleme yapılmalıdır. Yukarıdaki ornekte hastalara verilen ilac, cinsiyet ve prognoz olmak uzere uc değişken arasındaki ilişkiyi 6 farklı tabloda analiz etmek yalnızca zahmetli olduğu icin değil, aynı zamanda istatistiksel onemlilik enflasyonuna neden olacağı icin de sakıncalıdır. İstatistiksel onemlilik enflasyonu, cok sayıda analiz yapınca gercekte fark olmadığı halde fark varmış gibi sonuc elde edilmesidir. Orneğin Tablo 4’un analizi ile hesaplanan p değerinin 0.03 olması, iki ilac arasında prognoz acısından tamamen şansa bağlı olarak fark olması olasılığının %3 olduğunu gostermektedir. Bilindiği gibi coğu kez p değerinin 0.05’ten daha kucuk olması halinde istatistiksel olarak onemli fark olduğu soylenir. Ancak bu araştırmada cok sayıda analiz yapıldığı icin her analizle hesaplanan p değerlerinin ne kadar guvenilir olduğu tartışılır hale gelecektir. Bu durumda Tablo 4’un analizi ile 0.03 olarak hesaplanan p değeri gercekte olduğundan daha kucuk olarak hesaplanmış olacaktır.

Sonuçların prognostik etkene göre standardizasyonu

Standardizasyon, tabakalardaki sonucların ağırlıklandırarak kullanılmasıdır. Ağırlıkların secimi, analizin amacına gore değişir.Standardizasyonun nasıl yapıldığını şu ornekte inceleyelim: Ornek 19’daki calışmada gruplar cinsiyet acısından dengeli olmadığı icin once kan basıncındaki duşme miktarı her grupta erkekler ve kadınlar icin ayrı ayrı analiz edilmiştir (Tablo 11). Erkek ve kadınlarda kan basıncındeki azalma miktarı arasında farklılık olduğu gorulmektedir. Bu nedenle erkekleri ve kadınları iceren tum grubun ortak sonucu guvenilir olmayacaktır. Gruplar cinsiyet acısından dengeli olmadığı icin, tedaviye yanıtın nasıl olacağını kestirmek icin sonuclar standardize edilmelidir. Ailacı alan hastalarda gozlenen ortalama kan basıncı duşmesi 23.9 mmHg’dır. Calışmaya alınan 150 kişiden yarısı erkek, yarısı kadın olduğuna gore, bu 150 kişiye A ilacı verilseydi, kan basıncındaki ortalama duşme (25.4 x 0.50) + (22.4 x 0.50) = 23.9 mmHg olacaktı. Hesaplanan bu değer standardize edilmiş ortalama kan basıncı azalma miktarıdır. Bu gruptaki hastaların cinsiyete gore dağılımı tum gruptaki dağılımın aynısı olduğu icin, yani yarı yarıya erkek ve kadın olduğu icin standardize ortalama, gozlenen ortalamadan farklı değildir. B ilacı verilen grupta gozlenen ortalama kan basıncı duşmesi 34.0 mmHg’dır. Benzer şekilde hesaplandığında standardize ortalama, (22.4 x 0.50) + (38.9 x 0.50) = 30.6

mmHg olarak hesaplanmıştır. Yani bu grupta 15 erkek, 35 kadın değil de, 25 erkek, 25 kadın olsaydı, ortalama kan basıncı duşmesi 30.6 mmHg olacaktı. Plasebo grubunda ise gozlenen ortalama 4.5 mmHg, hesaplanan standardize ortalama ise (1.2 x 0.50) + (8.9 x 0.50) = 5.1 mmHg’dır. Bu uc ortalama, artık cinsiyetin etkisinden arıtılmıştır, cunku her ucu de %50’si erkek, %50’si kadın olan hipotetik populasyonlarda gozlenmesi beklenen değerlerdir.

Kontrol değişkenlerinin etkilerinin arıtıldığı istatistik modeller

Gruplar arasında dengesizlik olduğu zaman kullanılabilecek bir yontemin tabakalı analiz olduğundan ve bu yontemin sakıncalarından yukarıda soz edildi. Dikkat ederseniz, tabakalı analizde prognostik etkene gore her altgrubun analizini ayrı ayrı yaparken, analize aldığımız hasta sayısı calışmaya aldığımız hasta sayısından daha az oluyor ve buna bağlı olarak calışmanın gucu azalıyordu. Tabakalı analizin bu sakıncalarını ortadan kaldıran ve sonuc uzerine prognostik etkenlerin (kontrol değişkenlerinin) etkilerinin arıtıldığı ve tedavinin “saf” etkisinin belirlenebildiği matematik modeller vardır. Bu yontemlerle sonuc uzerine etkisi olan etkenler (verilen ilac, cinsiyet, hastalığın şiddeti, yaş vb.) parcalara ayrılarak incelenir. Buna gore yukarıdaki ornekte kan basıncındaki duşme miktarına tedavinin katkısı ve cinsiyetin katkısı ayrı ayrı hesaplanabilir. Anstabil anjina pektoriste beta-bloker ve kalsiyum antagonistlerinin karşılaştırıldığı calışmada tabakalı analizle iki ilac arasında fark olmadığı, ilk bakışta gozlenen farkın iki gruptaki hastaların cinsiyete gore dağılımları arasındaki farktan kaynaklandığı 6 farklı capraz tablonun istatistiksel analizi ile gosterilmişti. Ancak bu sonuca ulaşabilmek icin calışmanın gucunun azalması ve istatistiksel onemlilik enflasyonu riskini goze almıştık. Bu araştırmada alternatif olarak log-lineer analiz yapıldığında iki tedavi grubundaki hastaların cinsiyet dağılımının benzer olmadığı (p<0.0001),> benzer olmadığı (p=0.0001), ancak tedavi ile prognoz arasında ilişki olmadığı (p=0.88) saptanmıştır. Burada uzerinde onemle durulması gereken nokta tedavi ile prognoz arasında ilişki olmadığını soylerken, cinsiyetin etkisinin arıtılmış olmasıdır. Prognostik etkenlerin etkilerinin arıtılmasında hangi durumlarda hangi istatistik modellerin uygulanabileceği Tablo 12’de ozetlenmiştir. Sonradan-tabakalandırma ile grup karşılaştırmaları sayısındaki artmaya bağlı “istatistiksel onemlilik enflasyonu”, bu istatistik modellerle onlenebilir. Bu yontemlerle, hem tedavinin etkisi prognostik etkenlerden arıtılmış, hem de prognostik etkenlerin onemi test edilmiş olur. Gerek tabakalı analiz, gerekse kontrol değişkenlerinin etkilerinin arıtıldığı modellerin amacı, gruplar arası dengesizliğin neden olduğu taraf tutmayı, ya da yanlılığı ortadan kaldırmaktır. Ancak iki yontem arasında onemli bir fark vardır. Tabakalı analizde, tabakalardaki hasta sayısı azalacağı icin, calışmanın gucunun azalması pahasına, taraf tutma ortadan kaldırılabilir. Kontrol değişkenlerinin etkilerinin arıtıldığı modeller kullanıldığında ise, (eğer doğru model kullanılırsa) hem taraf tutma azalır, hem de sonucların doğruluk derecesi artar. Boylece istatistiksel onemliliği sınırda olan yargıların doğruluğu artabilir, ya da bazen tersine farklı tedavi grupları arasında istatistiksel olarak onemli gorunen farklılıkların tedavinin kendisinden değil, gruplar arası prognostik etken dengesizliğinden kaynaklandığı ortaya konabilir. Model kullanılmasının bir diğer yararı ise prognostik etkenlerin onemlilik derecesinin belirlenmesi ve daha sonra yapılacak calışmaların planlanmasında yararlı olacak veriler elde edilmesidir.

Prognostik etken denetim yöntemlerinin karşılaştırılması

Calışma grubu (orneklem) yeterince buyukse, basit randomizasyon, olculen ve olculmeyen prognostik etkenler acısından yeterli dengeyi genellikle sağlar. Randomizasyona bir-iki onemli prognostik etkene gore tabakalandırma ve bloklama eklenirse, gruplar daha da dengeli olur. Herşeye karşın, calışmaya başlamadan once denetlenmeyen bazı ozellikler acısından gruplarda dengesizlik olabilir. Bu durumda hasta sayısının izin verdiği olcude sonradan- tabakalandırma yapılarak tabakalar ayrı ayrı analiz edilebilir. Grupların dengesi mukemmel olsa bile, analiz sırasında prognostik etkenlere gore standardizasyon yapılması ile gruplarda tedaviye yanıtın karşılaştırılması daha da saflaştırılmış olur. Sonradan-tabakalandırma ve prognostik etkenlere gore standardizasyon birbirini tamamlayan iki yontemdir. Sonradan-tabakalandırma ile prognostik etkenler acısından farklı olmalarına karşın, grupların karşılaştırılmasının ne kadar gecerli olduğu test edilmiş olur. Standardizasyon ile sonucların doğruluğu daha da belirginleştirilip, calışmadan daha fazla bilgi edinilmiş olur. Araştırmanın amacı, calışmaya alınan hastalardaki sonucların tum hastalara genelleştirilebilmesidir. Bu yazıda anlatılan randomizasyon ve prognostik etken denetim cabalarının nedeni budur.